Deficit di adenosina deaminasi 2 (DADA2): caratteristiche cliniche, attività enzimatica, severità di malattia ed outcome – risultati dal registro Eurofever

Abstract

Introduzione: La DADA2 è una sindrome infiammatoria multisistemica dallo spettro eterogeneo; la relazione tra marcatori biologici ed esiti a lungo termine resta poco definita. Metodi: Lo studio retrospettivo ha analizzato dati demografici, clinici, terapeutici ed outcome di una coorte internazionale di 121 pazienti (registro Eurofever). La severità di malattia è stata quantificata tramite uno score fenotipico (domini vascolare, immunologico ed ematologico). È stata quindi valutata la correlazione tra severità e attività enzimatica, firma interferonica, istologia midollare e genotipo. Risultati: Nonostante l'esordio precoce e le manifestazioni cutanee patognomoniche, persiste un ritardo diagnostico medio di 9,5 anni. Il 52,1% dei pazienti presenta sintomi neurologici (ictus nel 19%), con anomalie ematologiche ed immunologiche rispettivamente nel 57% e 61%. L'assenza di attività enzimatica e i genotipi ad alto impatto funzionale (mutazioni frameshift/nonsense) correlano significativamente con punteggi di severità maggiori. Sebbene la firma IFN positiva mostri score più alti, tale differenza non è risultata statisticamente significativa. Viceversa, la severità non differisce in base all'istologia midollare, confermando che la compromissione midollare è una caratteristica costante e indipendente dall’evidenza di citopenia. Al follow-up (n=78, media: 7,1 anni), i TNF-inibitori (specialmente etanercept) mostrano tassi di risposta superiori. Gli eventi avversi (prevalentemente infettivi e psichiatrici) sono secondari a complicanze della malattia piuttosto che alla terapia. La mortalità globale è del 4,13%. Conclusione: Si conferma l’ampio spettro fenotipico della patologia, suggerendo l’attività enzimatica ed il genotipo come potenziali predittori di severità. Gli anti-TNF restano il gold standard per efficacia e sicurezza. Validare score di severità standardizzati risulta essenziale per riconoscere precocemente ed ottimizzare la gestione dei pazienti ad alto rischio.

Background: DADA2 is a multisystemic autoinflammatory syndrome with a heterogeneous clinical spectrum. Despite expanding evidences, the relationship between biological markers and long-term outcomes remains undefined. Methods: A retrospective analysis of an international cohort of 121 patients from the Eurofever registry was performed. Disease severity was quantified via a phenotype score (vascular, immunological, and hematological domains). Correlations between severity and residual enzymatic activity, IFN signature, bone marrow (BM) histology, and genotype were assessed. Results: Despite early onset and pathognomonic mucocutaneous manifestations, a significant diagnostic delay (mean: 9.5 years) was observed. Follow-up data (n=78, mean: 7.1 years) showed neurological involvement in 52.1% (strokes in 19%), hematological failure in 57%, and immunological abnormalities in 61%. Total absence of ADA2 enzymatic activity and disruptive genotypes (frameshift/nonsense mutations) correlated significantly with higher severity scores. While positive IFN signatures showed higher mean severity scores, results were not statistically significant, likely due to the limited size of the IFN-negative group. Conversely, severity scores didn’t differ based on BM histology, suggesting that BM impairment is a pervasive feature independent of clinical cytopenia. Regarding therapy, TNF-α inhibitors (specifically etanercept) showed superior complete response rates. Adverse events (mostly infectious and psychiatric comorbidities) were primarily linked to disease complications rather than drug reactions. The overall mortality rate was 4.13%. Conclusion: This study confirms the broad phenotypic spectrum of DADA2 and identifies enzymatic activity and genotype as key predictors of clinical severity. Anti-TNF agents remain the gold standard, due to high efficacy and favorable safety profile. The validation of standardized severity scores is essential to optimize management for high-risk patients.