Valutazione della sostenibilità clinica, tecnica ed etica dello screening neonatale genomico: uno studio pilota

Abstract

Introduzione: Lo Screening Neonatale (NBS) è una conquista chiave della sanità pubblica per l’individuazione precoce di malattie gravi e trattabili, introdotto negli anni ’60 con il test per la Fenilchetonuria (PKU). I metodi biochimici tradizionali presentano limiti, tra cui falsi positivi/negativi e incapacità di rilevare disturbi privi di una “impronta biochimica” specifica. Il sequenziamento del genoma intero (WGS) offre nuove opportunità per ampliare lo screening neonatale. Obiettivi: Il progetto pilota Gaslini Genomic Neonatal Screening (GGNS) ha valutato la fattibilità tecnica, sostenibilità e impatto clinico del WGS in neonati liguri. È stato adottato un approccio di “genoma clinico” filtrato su un pannello di geni selezionati, confrontato con lo screening biochimico espanso, con tempo di risposta di 20 giorni. Metodi: Sono stati arruolati 215 neonati (≥1800 g, >38 settimane di gestazione). Il consenso prevedeva la comunicazione solo di varianti patogenetiche relative a malattie dello screening biochimico, escludendo lo stato di portatore. Il DNA, estratto da macchie di sangue essiccato, è stato sequenziato su NovaSeq 6000. L’analisi bioinformatica con DRAGEN e BioGeAR si è concentrata su 177 geni legati a 12 condizioni precoci e trattabili, integrando SMN-Caller, Polygenic Risk Scores (PRS) e farmacogenomica (PGx). Risultati: L’adesione è stata del 98%. Il gNBS ha identificato casi di Atrofia Muscolare Spinale, PKU, Deficit di Biotinidasi e Fibrosi Cistica, concordanti con i dati biochimici. Nella SMA la terapia è iniziata al 14° giorno di vita. L’analisi PRS e PGx ha confermato la fattibilità tecnica. Conclusioni: Il GGNS dimostra la fattibilità e l’ accettabilità (98%) del gNBS basato su WGS nel SSN. Il pannello di geni trattabili e l’esclusione dello stato di portatore hanno favorito il consenso, in linea con principi etici. Il WGS migliora diagnosi, prevenzione e medicina personalizzata, rappresentando un modello sostenibile per lo screening neonatale.

Introduction: Newborn Screening (NBS) is a key public health achievement for early detection of severe, treatable diseases, introduced in the 1960s with Phenylketonuria (PKU) testing. Traditional biochemical methods have limitations, including false positives/negatives and inability to detect disorders without a specific “biochemical signature.” Whole Genome Sequencing (WGS) offers new opportunities to expand newborn screening. Objectives: The Gaslini Genomic Neonatal Screening (GGNS) pilot project assessed the technical feasibility, economic sustainability, and clinical impact of WGS in newborns from Liguria. A “clinical genome” approach filtered on a selected gene panel was compared with expanded biochemical screening, with a turnaround time of 20 days. Methods: 215 newborns (≥1800 g, >38 weeks gestation) were enrolled. Consent allowed reporting only pathogenic variants of diseases included in biochemical screening, excluding carrier status. DNA from dried blood spots was sequenced on Illumina NovaSeq 6000. Bioinformatic analysis using DRAGEN and BioGeAR focused on 177 genes linked to 12 early-onset treatable conditions, integrating SMN-Caller, Polygenic Risk Scores (PRS), and Pharmacogenomics (PGx). Results: Participation was 98%. gNBS identified cases of Spinal Muscular Atrophy, PKU, Biotinidase Deficiency, and Cystic Fibrosis, fully concordant with biochemical results. SMA therapy began on day 14. PRS and PGx analyses confirmed feasibility. Conclusions: GGNS demonstrates the feasibility and high acceptability (98%) of WGS-based gNBS in the Italian NHS. Targeting 177 treatable genes and excluding carrier status promoted consent, aligning with ethical standards. WGS enhances diagnosis, prevention, and personalized medicine, offering a sustainable model for newborn screening.