Il patologo e la valutazione di HER2 nel carcinoma mammario: the nevHERending story.

Abstract

Le attuali linee guida ASCO/CAP aggiornate 2023 (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) per la valutazione dello stato di espressione del recettore HER2 nei carcinomi mammari sono ancora orientate all’individuazione di casi HER2-positivi (IHC 3+; IHC2+ con amplificazione), ma il panorama di applicazione dei coniugati farmaco-anticorpo (ADC) si sta ampliando rapidamente, negli ultimi anni, in seguito alla scoperta della loro efficacia anche nei livelli di espressione canonicamente definiti negativi. In tale contesto, lo scopo della nostra analisi è quello di contribuire allo studio della riproducibilità inter-osservatore ed inter-centro sui livelli più bassi di espressione di HER2 alla IHC. Abbiamo sottoposto a sei patologi, due dei quali con esperienza in ambito mammario (>5 anni), un totale di 215 preparati immunoistochimici per HER2 chiedendo una rivalutazione, sia applicando l’attuale classificazione a 4 score (sec. ASCO/CAP) sia l’ipotetica classificazione a 5 score comprendente la categoria 0 ultralow. È stato, inoltre, chiesto ai patologi valutatori di segnalare i tempi di refertazione e la presenza di eventuali artefatti. La concordanza generale sull’intera casistica è risultata sostanziale (K = 0,63) con lo scoring attuale e moderata (K = 0,51) con lo scoring aggiornato; valori più alti di concordanza sono stati ottenuti isolando il gruppo di patologi esperti in patologia mammaria e nella valutazione dei soli preparati bioptici con entrambi i tipi di scoring. In conclusione, il nostro studio ha dimostrato l’efficacia di un approccio aggiornato e selettivo sul tema HER2 nei carcinomi mammari, l’importanza del controllo delle variabili preanalitiche e la lieve/moderata concordanza sui livelli più bassi di espressione testimoniando, quindi, la necessità di criteri più delineati, di un training più dettagliato e di più sofisticati metodi di rilevazione per permettere una distinzione più accurata di tali livelli di espressione.

The current 2023 ASCO/CAP guidelines (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) for evaluating HER2 expression status in breast carcinomas are still focused on identifying HER2-positive cases (IHC 3+; IHC 2+ with amplification). However, the scope of application of antibody-drug conjugates (ADC) has been rapidly expanding in recent years, following the discovery of their effectiveness even at levels of expression that were traditionally considered negative. In this context, the aim of our analysis is to contribute to the study of inter-observer and inter-center reproducibility at the lowest levels of HER2 expression in IHC. We presented 215 HER2 immunohistochemical samples to six pathologists, two of whom had experience in breast pathology (>5 years), requesting a re-evaluation, both using the current 4-tier classification (according to ASCO/CAP) and a hypothetical 5-tier classification including the 0 ultralow category. We also asked the evaluating pathologists to report the time spent on the report and any presence of artifacts. The overall agreement on the entire sample set was substantial (K = 0.63) with the current scoring system and moderate (K = 0.51) with the updated scoring system. Higher agreement values were obtained by isolating the group of pathologists with experience in breast pathology and evaluating only biopsy samples with both scoring systems. In conclusion, our study demonstrated the effectiveness of an updated and selective approach to the HER2 issue in breast carcinomas, the importance of controlling pre-analytical variables, and the slight/moderate concordance at the lowest levels of expression. This highlights the need for more defined criteria, more detailed training, and more sophisticated detection methods to allow for a more accurate distinction of these expression levels.