Miastenia Gravis, miocardite e miosite correlate agli inibitori di checkpoint immunitario: revisione sistematica di casi

Abstract

Introduzione: Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs) hanno rivoluzionato la terapia oncologica, ma possono causare eventi avversi immuno-correlati (irAEs), inclusi rari e gravi disturbi neurologici come la sindrome triple-M (Miastenia Gravis, miosite e miocardite). Materiali e Metodi: È stata condotta una revisione sistematica (linee guida PRISMA) di case report e series di pazienti trattati con ICIs che hanno sviluppato la sindrome triple-M. Le ricerche in PubMed, Web of Science e Scopus (2011–2023) hanno identificato 56 studi (88 casi). Due autori hanno analizzato i dati, risolvendo i conflitti con un terzo revisore. Risultati: Il 70,6% dei pazienti era maschio, ma le donne presentavano più spesso sintomi bulbari (p=0,034). I tumori più associati agli irAEs erano melanoma e timoma. La sindrome triple-M compariva entro 55 giorni dall'inizio degli ICIs (95% dei casi). Su 62 pazienti testati, il 62,9% era positivo agli anticorpi anti-AChR e 13 agli anticorpi anti-muscolo striato. Test avanzati come istologia e risonanza magnetica hanno mostrato infiltrati di linfociti CD3+, necrosi e iperintensità T2. Gli studi neurofisiologici (32 pazienti) indicavano un pattern miopatico, ma i test di stimolazione ripetitiva avevano un alto tasso di falsi negativi (60,8%). Gli steroidi endovenosi sono stati somministrati a 82 pazienti; in 10 si è verificata un'esacerbazione sintomatica, con 6 decessi. La mortalità complessiva era circa del 50%, e 5 sopravvissuti sono morti successivamente per progressione del tumore. Conclusioni: La diagnosi della sindrome triple-M è difficile per la varietà dei sintomi e la rapidità di progressione. Sebbene gli steroidi siano il trattamento standard, comportano rischi come la crisi miastenica. Terapie emergenti, come anticorpi monoclonali e inibitori del complemento, potrebbero migliorare gli esiti. La sospensione degli ICIs per eventi avversi gravi (≥3) richiede un bilanciamento tra il controllo tumorale e le complicanze neuromuscolari.

Introduction: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized cancer therapy but can induce immune-related adverse events (irAEs), including rare and severe neurological conditions like triple-M syndrome (Myasthenia Gravis, myositis, and myocarditis). Materials and Methods: A systematic review was conducted (PRISMA guidelines) on case reports/series of patients treated with ICIs who developed triple-M syndrome. Searches in PubMed, Web of Science, and Scopus (2011–September 2023) yielded 56 studies (88 cases). Rayyan software managed results; two authors independently screened data, resolving conflicts with a third reviewer. Results: Most patients (70.6%) were male, but females more often presented bulbar symptoms (p=0.034). Melanoma and thymoma were the most common cancers associated with irAEs. Triple-M syndrome typically emerged within 55 days of ICI therapy initiation (95% of cases). Of 62 patients tested, 62.9% were anti-AChR antibody-positive; 13 had anti-striatal muscle antibodies. Advanced tests (histology, MRI) revealed CD3+ lymphocyte infiltrates, CD8/CD4 imbalance, necrosis, and T2 hyperintensities. Neurophysiological studies (32 patients) showed a myopathic pattern, though repetitive stimulation tests had a 60.8% false-negative rate. Intravenous steroids were administered to 82 patients, but 10 experienced symptom exacerbation, with 6 deaths. The mortality rate was approximately 50%, with an additional 5 survivors later dying from cancer progression. Conclusions: Triple-M syndrome diagnosis is challenging due to its diverse presentation and rapid progression, compounded by low test sensitivity. While high-dose corticosteroids remain standard, they carry risks like myasthenic crisis. Emerging therapies, including fast-acting monoclonal antibodies and complement inhibitors, may improve outcomes. ICIs are often discontinued for grade >3 adverse events, necessitating a balance between cancer control and managing neuromuscular complications.