Analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione della dalbavancina multidose come strumento per la gestione della terapia antimicrobica prolungata

Abstract

Introduzione. La dalbavancina (DAL) mostra un'attività battericida tempo-dipendente a concentrazioni di farmaco libero pari a valori 4×MIC. Un numero crescente di evidenze scientifiche supporta l’utilizzo di DAL nella terapia a lungo termine di infezioni da Gram-positivi difficili da trattare, ma lo schema posologico ottimale non è stato ancora completamente stabilito. Metodi. L'analisi farmacocinetica si è basata su un approccio non lineare a effetti misti utilizzando NONMEM v7.5/Pirana/R. Il modello finale è stato utilizzato per simulare la disposizione plasmatica di DAL mediante simulazioni Monte Carlo al fine di determinare il regime multidose di DAL associato a una percentuale del 90% di raggiungimento del target (PTA) del 100%fT>4xMIC. Risultati. Un modello bicompartimentale con eliminazione di primo ordine con il peso in scala allometrica ha descritto al meglio la farmacocinetica di DAL nei pazienti con CLcr>30 ml/min. Simulazioni multiple di Monte Carlo hanno dimostrato che due dosi di DAL da 1500 mg a distanza di 7 giorni l'una dall'altra garantiscono un PTA>90% per il 100%fT>4xMIC (MIC = 0.25 mg/L) fino a 5, 4 e 3 settimane in pazienti di peso compreso tra 40-80 kg, 80-120 kg e 120-200 kg, rispettivamente. Una terza dose aggiuntiva di 1500 mg somministrata ai suddetti tempi per fasce di peso può estendere il PTA fino a 9, 7 e 6 settimane totali di trattamento. Conclusioni. Due dosi di DAL da 1500 mg somministrate a distanza di 7 giorni l'una dall'altra rappresentano una valida strategia terapeutica iniziale per i pazienti con CLcr>30 ml/min di tutte le classi di peso. Nei pazienti che necessitano di un trattamento prolungato, in assenza di un servizio di farmacologia clinica, la tempistica ottimale delle successive somministrazioni può essere guidata empiricamente attraverso il peso corporeo totale, altrimenti si suggerisce il monitoraggio periodico delle concentrazioni plasmatiche al fine di verificare il mantenimento del target PK/PD nel tempo.

Introduction. A growing body of evidence supports dalbavancin (DAL) use in the long-term therapy of difficult-to-treat infections caused by Gram-positive bacteria. DAL shows time-dependent bactericidal activity in vitro at free drug concentrations equal to 4×MIC values. However, the optimal dosing scheme for achieving PK/PD target over time with multiple DAL administrations has not been fully established. Methods. Pharmacokinetic analysis was based on a nonlinear mixed effects modelling approach performed in NONMEM v7.5/Pirana, with R. The final model was the used to simulate the plasma disposition of DAL by means of Monte Carlo simulations to determine the multidose DAL regimen associated with a 90% percentage target attainment (PTA) of 100%fT>4xMIC. Results. A two-compartmental model with first-order elimination best described DAL pharmacokinetics. In patients with CLcr>30 ml/min, allometric-scaled body weight was identified as the only significant covariate influencing DAL disposition. Multiple Monte Carlo simulations showed that two 1500 mg DAL doses 7 days apart granted an optimal PTA>90% of 100%fT>4xMIC (MIC set at 0.25 mg/L) up to 5, 4 and 3 weeks in patients weighting from 40-80 kg, 80-120 kg and 120-200 kg, respectively. An additional third 1500 mg dose at the said time points for each weight bands may extend the optimal PTA up to 9, 7 and 6 total weeks of treatment. Conclusion. This study demonstrates that two 1500mg DAL doses administered 7 days apart could be a valuable starting strategy for patients of all classes of weight with CLcr>30 ml/min. In patients requiring a prolonged DAL treatment the optimal timing of additional administrations may be guided empirically through patients’ total body weight in hospitals lacking a clinical pharmacology service, otherwise periodic drug monitoring is suggested to verify the maintenance of the PK/PD target over time.