Microambiente Tumorale Immunitario nei Pazienti con Carcinoma Renale Metastatico in Trattamento con Immunoterapia: Ruolo Prognostico dei Pattern Molecolari (Studio Meet-URO 18 I-TME).

Abstract

Background: Nonostante i nuovi trattamenti per il carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC), l'identificazione di marcatori in grado di predirne l’efficacia rimane essenziale. La ricerca traslazionale si sta concentrando sul ruolo del microambiente immunitario del tumore (I-TME). Metodi: Meet-URO 18 è uno studio retrospettivo multicentrico che valuta l'I-TME dei pazienti (pts) con mRCC trattati con nivolumab in ≥2a linea, dicotomizzati in responder (PFS ≥12 mesi) e non-responder (PFS ≤3 mesi). Abbiamo analizzato 66 geni coinvolti in: angiogenesi, risposta T-effettrice, invasione tumorale e flussi di canali del calcio. L'analisi primaria è stata condotta su 48 campioni (28 responder e 20 non responder). Un'analisi successiva è stata condotta esclusdendo 6 campioni (25 responder e 17 non responder). Risultati: All'analisi primaria (48 campioni), l'espressione del gene Fas Ligand è risultata più alta nei responder. Abbiamo identificato le quattro signatures molecolari coinvolte nella risposta ai trattamenti. La signature Angio è risultata sovraespressa nei non responder rispetto ai responder (p = 0,035). Nella analisi secondaria (42 campioni), solo l'espressione di CD34 è risultata elevata nei pts responder (p=0,00118). Il CD34 era sovraespresso anche nei campioni con maggiore espressione immunoistochimica (IHC) di CD8 (p=0,014). L'analisi IHC del CD34 su 10 responder e 10 non responder ha confermato che i pts responder con un'elevata espressione del gene CD34 presentavano anche una maggiore densità vascolare e una densità vascolare media. La sovraespressione della signature Angio nei pts non responder non è stata confermata nell'analisi finale. Conclusioni: Il nostro studio indica che una maggiore espressione di CD34 nei pts responder può essere un biomarcatore prognostico, suggerendo un ruolo delle cellule endoteliali CD34+ nella risposta all’immunoterapia. Non abbiamo trovato associazioni significative tra le signature geniche e la risposta a nivolumab.

Background: Despite new treatments for metastatic renal cell carcinoma (mRCC), identifying predictive markers for immunotherapy efficacy remains essential. Beyond clinical factors, translational research focuses on the role of the immune tumor microenvironment (I-TME). Methods: The Meet-URO 18 is a multicentric retrospective study assessing the I-TME of mRCC patients (pts) treated with ≥2nd line nivolumab, dichotomized into responders (PFS ≥12 months) and non-responders (PFS ≤3 months ). We conducted a molecular analyses, evaluating the expression of 66 endogenous miRNAs involved in: angiogenesis, T-effector response, tumor invasion, and calcium channel flows. The primary analyses were conducted on 48 tumor samples (28 responders and 20 non-responders). A subsequent analysis was conducted after the exclusion of 6 samples (25 responders and 17 non-responders). Results: In the primary analysis (48 samples), the expression of the Fas Ligand gene was significantly higher in responders. We identified the four molecular signatures involved in treatment response. The Angio signature was significantly overexpressed in non-responder pts vs. responders (p = 0.035). In the subsequent analysis (42 samples), only the expression of CD34 was significantly elevated in responder pts (p=0.00118). CD34 was overexpressed also in those samples with higher immunohistochemical (IHC) expression of CD8 (p=0.014). The IHC analysis of CD34 on 10 responder and 10 non-responder pts, confirmed that responder pts with high CD34 gene expression also exhibited higher vessel density and average vessel density. The overexpression of the Angio signature in non-responder pts was not confirmed in the final analysis. Conclusions: Our study indicates that higher CD34 expression in responder pts may be a prognostic biomarker, suggesting a supportive role for CD34+ endothelial cells in the treatment response. We found no significant links between gene signatures and response to nivolumab.