"Fenilchetonuria/Iperfenilalaninemia e terapia con sapropterina dicloridrato: Un approccio genetico per prevedere la risposta clinica"

Abstract

Premessa: La fenilchetonuria (PKU) e le iperfenilalaninemie (HPA) sono malattie genetiche recessive causate da un deficit dell'enzima PAH. La diagnosi precoce è possibile grazie allo screening neonatale, introdotto negli anni '60 con il test di Guthrie. La Sapropterina dicloridrato (BH4), un cofattore sintetico della PAH, può migliorare la gestione clinica della malattia. BioPKU, un database internazionale, raccoglie mutazioni del gene PAH e dati clinici, facilitando la previsione del fenotipo e della risposta a BH4.

Obiettivi: Stabilire una correlazione genotipo-fenotipo in pazienti con PKU/HPA, focalizzandosi su tre aspetti: genotipizzazione dei pazienti, analisi dell’utilità di BioPKUdb e valutazione della risposta potenziale a BH4.

Materiali e Metodi: In questo studio retrospettivo condotto presso l’Istituto Gaslini di Genova su 53 pazienti (27 femmine e 26 maschi) diagnosticati tra il 1989 e il 2024, 48 sono stati identificati tramite screening neonatale e 5 con diagnosi tardiva. L’analisi molecolare ha identificato varianti PAH attraverso sequenziamento Sanger, pannello NGS e MLPA. La correlazione genotipo-fenotipo è stata valutata confrontando fenotipo osservato e predetto, con BioPKUdb che assegna un valore APV a ogni variante, permettendo la classificazione fenotipica.

Risultati: Sono state identificate 37 mutazioni (21 missenso, 9 splicing, 4 nonsense, 3 delezioni). È emersa una correlazione genotipo-fenotipo nel 62,3% dei casi. BioPKUdb ha previsto la risposta a BH4 nel 37,7% dei pazienti. Tra i 19 pazienti testati, il 68,4% ha mostrato risposta positiva alla BH4.

Conclusione: La genotipizzazione è essenziale per confermare la diagnosi e personalizzare il trattamento per PKU/HPA. BioPKU supporta l'interpretazione genetica e le decisioni terapeutiche individualizzate. Nella nostra coorte, circa il 37,7% dei pazienti potrebbe beneficiare della terapia con BH4, con un potenziale miglioramento della qualità della vita.

Background: Phenylketonuria (PKU) and hyperphenylalaninemia (HPA) are genetic recessive disorders caused by a deficiency in the enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH). Early diagnosis is made possible through neonatal screening, first introduced in the 1960s with the Guthrie test. Sapropterin dihydrochloride (BH4), a synthetic cofactor of PAH, can improve disease management. BioPKU, an international database, compiles PAH gene mutations and clinical data, assisting in phenotype prediction and response to BH4.

Objectives: To establish a genotype-phenotype correlation in patients with PKU/HPA, focusing on three aspects: patient genotyping, analysis of BioPKUdb utility, and evaluation of potential response to BH4 therapy.

Material and Methods: In this retrospective study conducted at the Gaslini Institute in Genoa, Italy, 53 patients (27 females and 26 males) diagnosed between 1989 and 2024 were analyzed, with 48 identified through neonatal screening and 5 with delayed diagnosis. Molecular analysis identified PAH variants using Sanger sequencing, NGS panel, and MLPA. Genotype-phenotype correlation was assessed by comparing observed and predicted phenotypes, with BioPKUdb assigning an Allelic Phenotype Value (APV) to each variant, allowing phenotypic classification.

Results: A total of 37 mutations were identified (21 missense, 9 splicing, 4 nonsense, and 3 deletions). A genotype-phenotype correlation was observed in 62.3% of cases. BioPKUdb predicted BH4 response in 37.7% of patients. Among the 19 patients tested, 68.4% showed a positive response to BH4.

Conclusion: Genotyping is essential for confirming diagnosis and personalizing treatment for PKU/HPA. BioPKU supports genetic interpretation and individualized therapeutic decisions. In our cohort, approximately 37.7% of patients could benefit from BH4 therapy, potentially improving quality of life.