Aspetti neuroradiologici della sindrome di Noonan: uno studio italiano multicentrico

Abstract

Introduzione: La sindrome di Noonan (SN) è un disordine genetico causato da mutazioni germinali in geni che codificano per componenti della cascata di trasduzione del segnale RAS/MAPK. Sono disponibili pochi dati in letteratura in merito ai riscontri neuroradiologici nei soggetti con SN, per lo più in forma di case report e case series. Obiettivo: Condurre uno studio neuroradiologico sistematico nei soggetti con SN, al fine di arricchire le conoscenze sugli aspetti neurologici della patologia e identificare possibili correlazioni genotipo-fenotipo. Materiali e metodi: Questo è uno studio osservazionale multicentrico retrospettivo e prospettico, che include pazienti di tutte le età con diagnosi genetica di SN, sottoposti a risonanza magnetica (RM) cerebrale negli ultimi 16 anni (10.2008-04.2024). Insieme ai dati neuroradiologici sono stati raccolti dati su genotipo e fenotipo clinico. Risultati: La popolazione comprende 110 soggetti (61 maschi e 49 femmine), con SN e i seguenti genotipi: 71 PTPN11, 8 SOS1, 8 KRAS, 5 LZTR1, 4 SHOC2, 4 RIT1, 3 BRAF, 2 RAF1, 1 PPP1CB, 1 ERF, 1 MEK1, 1 MAP2K1, 1 HRAS. L'età media all'esecuzione della RM è di 10,6±6,3 anni (range 0-31 anni). Tutti i pazienti inclusi nello studio hanno riportato una o più anomalie neuroradiologiche, tra cui: malformazioni dello sviluppo corticale (61,8%), malformazioni di mesencefalo/rombencefalo (59,1%), malformazioni del corpo calloso (58,2%), anomalie della sostanza bianca (52,7%), anomalie cerebrovascolari (51,8%), malformazioni della giunzione craniocervicale (43,6%), anomalie ipotalamo-ipofisarie (20,9%) e tumori cerebrali (10%). Conclusioni: Questo studio rappresenta un primo tentativo di sistematizzazione delle caratteristiche neuroradiologiche della SN in un campione di grandi dimensioni. Dimostrando un'alta prevalenza di anomalie neuroradiologiche, i nostri risultati suggeriscono l'opportunità di includere la RM cerebrale nello screening dei pazienti con SN e prima di iniziare la terapia con GH.

Introduction: Noonan syndrome (NS) is a genetic disorder caused by germline mutations in multiple genes encoding components of the RAS/MAPK signal transduction pathway. Few data are available in literature about neuroradiological findings in subjects with NS, mostly as case reports and case series. Aim: To conduct a systematic neuroradiological study in subjects with NS, in order to enrich knowledge regarding neurological aspects of the pathology and identify possible genotype-phenotype correlations. Materials and methods: This is a multicentric retrospective and prospective observational study, including patients of all ages with a genetic diagnosis of NS, subjected to a brain magnetic resonance imaging (MRI) in the last 16 years (10.2008-04.2024). MRI images were evaluated by the Neuroradiology Centre of IRCCS G. Gaslini. Patient personal data, genotype and clinical phenotype were collected together with neuroradiological data. Results: The population include 110 subjects (61 males and 49 females), with NS and the following genotypes: 71 PTPN11, 8 SOS1, 8 KRAS, 5 LZTR1, 4 SHOC2, 4 RIT1, 3 BRAF, 2 RAF1, 1 PPP1CB, 1 ERF, 1 MEK1, 1 MAP2K1, 1 HRAS. Mean age at the execution of brain MRI is 10,6 ± 6,3 years (range 0-31 y). All patients included in the study reported one or more neuroradiological abnormalities, including: cortical development malformations (61,8%), midbrain/hindbrain malformations (59,1%), corpus callosum malformations (58,2%), white matter anomalies (52,7%), cerebrovascular anomalies (51,8%), craniocervical junction malformations (43,6%), hypothalamic-pituitary anomalies (20,9%) and brain tumors (10%). Conclusions: This study represents a first attempt of systematization of neuroradiological features of NS in a large sample size. Demonstrating a very high prevalence of neuroradiological anomalies, our findings suggest the opportunity to include brain MRI in the screening of patients with NS and before starting GH therapy.