Profilazione molecolare e terapia targeted per pazienti con melanoma avanzato: risultati preliminari dallo studio MatchMEL

Abstract

Background: Il panorama molecolare dei melanomi mutati BRAF/NRAS è ben noto, ma caratteristiche e esiti dei melanomi BRAF/NRAS wild-type (WT) trattati con inibitori del checkpoint immunitario (ICIs) restano poco chiari. Lo studio MatchMEL ha esaminato il profilo mutazionale del melanoma WT (Parte 1) e valutato l’efficacia clinica di terapie mirate a specifiche alterazioni molecolari (Parte 2). Presentiamo qui risultati dalla Parte 1.

Metodi: Nella Parte 1, pazienti con melanoma avanzato sono stati arruolati in due centri in Australia e i WT BRAF/NRAS sono stati sottoposti a sequenziamento FoundationOneCDx®. Sono stati raccolti dati clinici, patologici e sui trattamenti (ICIs e combinazioni sperimentali). I pazienti sono stati divisi per mutazione (BRAF, NRAS, NF1, 3WT) e le associazioni tra carico mutazionale (TMB), risposta e sopravvivenza sono state analizzate. Un comitato molecolare ha valutato i risultati F1CDx per abbinare terapie mirate. La Parte 2 ha esaminato gli esiti dei trattamenti mirati.

Risultati: Su 160 pazienti, 51 (32%) erano BRAF mutati, 39 (24%) NRAS mutati, e 70 (44%) WT BRAF/NRAS, di cui 26 (16%) NF1 mutati. Dopo un follow-up mediano di 17,4 mesi, il tasso di risposta obiettiva (ORR) nei pazienti NF1, BRAF e NRAS era rispettivamente 75%, 52,5% e 64,3%. I pazienti con melanoma cutaneo, mutazione NF1 e mai trattati mostravano TMB elevato, associato a migliori risposte agli ICIs. Un TMB alto (≥10 mutazioni/Mb) risultava predittivo di esiti migliori (37 vs 11 in responder vs non-responder).

Conclusioni: I risultati preliminari suggeriscono importanti correlazioni molecolari e cliniche in pazienti australiani con melanoma avanzato trattati con ICIs. Pazienti NF1 mutati, cutanei e mai trattati mostrano TMB elevato, associato a miglior risposta agli ICIs, indicando il TMB come biomarcatore potenziale per l’efficacia degli ICIs.

Background: While the molecular characteristics of BRAF/NRAS-mutant melanoma are well studied, the clinical and treatment outcomes of patients with BRAF/NRAS wild-type (WT) melanoma on immune-checkpoint inhibitors (ICIs) are less defined. The MatchMEL study explored the mutational landscape of WT melanoma (Part 1) and examined if specific molecular alterations could be effectively targeted with matched therapies (Part 2). We present here results from Part 1.

Methods: In Part 1, patients with newly diagnosed advanced melanoma were enrolled at two Australian centers, and BRAF/NRAS WT patients underwent FoundationOneCDx® (F1CDx) sequencing. Data on clinical and pathological characteristics, along with treatment details—including first-line ICIs and experimental combinations—were collected. Patients were grouped by mutation status (BRAF, NRAS, NF1, 3WT), and logistic regression and Kaplan-Meier analyses were used to correlate tumor mutation burden (TMB), response, and survival. A molecular tumor board reviewed F1CDx results to match targeted therapies to molecular alterations. Part 2 evaluated outcomes for patients on targeted treatments.

Results: Among the 160 patients analyzed, 51 (32%) had a BRAF mutation, 39 (24%) an NRAS mutation, and 70 (44%) were BRAF/NRAS WT; of these, 26 (16%) had an NF1 mutation. Median follow-up was 17.4 months, and objective response rates (ORRs) were 75%, 52.5%, and 64.3% for NF1, BRAF, and NRAS mutations, respectively. Higher TMB (≥10 mutations/Mb) was predictive of improved responses to ICIs, especially in patients with cutaneous melanoma, NF1 mutation, and those who were treatment-naive.

Conclusions: Preliminary results indicate notable clinical, pathological, and molecular associations in an Australian melanoma cohort. Higher TMB, particularly in NF1-mutant and cutaneous melanomas, correlates with better ICI response, supporting the use of TMB as a potential biomarker for ICI efficacy in this population.