La biopsia di cute nella neuropatia delle piccole fibre: valore diagnostico e applicazioni cliniche

Abstract

La neuropatia delle piccole fibre (SFN) è caratterizzata dal danno delle fibre Aδ e C, coinvolte nella percezione del dolore e della temperatura e nelle funzioni autonomiche. La diagnosi è complessa, poiché gli esami neurofisiologici convenzionali valutano principalmente le fibre di grosso calibro. La biopsia cutanea, attraverso la quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD), consente di documentare oggettivamente il danno delle piccole fibre. Questo studio osservazionale retrospettivo ha valutato il ruolo diagnostico della biopsia cutanea in pazienti con sintomi suggestivi di SFN, analizzando la relazione tra reperti istologici e caratteristiche cliniche e anamnestiche. Sono state inoltre studiate neuropatie geneticamente determinate, tra cui ATTRv, CMT1A, malattia correlata a RFC1/CANVAS e casi pediatrici. Il danno strutturale delle piccole fibre è stato riscontrato nel 42,2% dei pazienti con sospetta SFN. La riduzione della IENFD non mostrava tuttavia una correlazione costante con le manifestazioni cliniche, evidenziando la necessità di un approccio diagnostico multimodale. Nell’ATTRv, il 50% dei portatori asintomatici di varianti patogene della transtiretina presentava una riduzione della IENFD, suggerendo un possibile ruolo della biopsia nell’identificazione precoce della malattia. Nella CMT1A, la denervazione intraepidermica mostrava un pattern lunghezza-dipendente, mentre nella CANVAS era presente una marcata denervazione prossimale e distale. La biopsia può essere utile anche in età pediatrica, sebbene l’interpretazione sia limitata dalla scarsità di valori normativi specifici per età.

Small fiber neuropathy (SFN) is characterized by damage to small-caliber Aδ and C fibers, which mediate pain and thermal sensation and regulate autonomic functions. Its diagnosis is challenging because conventional neurophysiological studies mainly assess large fibers and may be normal despite small-fiber involvement. Skin biopsy with quantification of intraepidermal nerve fiber density (IENFD) provides an objective measure of structural small-fiber damage. This retrospective observational study investigated the diagnostic value and clinical applications of skin biopsy in patients with symptoms suggestive of SFN, focusing on the relationship between histological findings and clinical and anamnestic features. Its role was also explored in selected genetically determined neuropathies, including hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv), Charcot–Marie–Tooth disease type 1A (CMT1A), RFC1-related disease/CANVAS, and in pediatric patients. Skin biopsy demonstrated structural small-fiber damage in 42.2% of patients with symptoms suggestive of SFN. However, reduced IENFD was not consistently correlated with clinical manifestations, highlighting the complexity of SFN diagnosis and the need for a multimodal assessment rather than reliance on symptoms alone.

Small-fiber involvement was also identified in the genetic neuropathies studied, with distinct patterns. In ATTRv, skin biopsy may help detect early disease, as 50% of asymptomatic carriers of pathogenic transthyretin variants showed reduced IENFD, potentially supporting timely therapeutic intervention. In CMT1A, intraepidermal denervation followed a length-dependent pattern, whereas CANVAS showed severe proximal and distal denervation, consistent with its neuronopathic nature. Skin biopsy may also be useful in pediatric patients, although interpretation remains challenging due to the limited availability of age-specific normative data.