“L’infiammazione come bersaglio terapeutico per il rischio cardiovascolare residuo: evidenze e riflessioni alla luce dello studio ZEUS”

Abstract

Le malattie cardiovascolari aterosclerotiche continuano a rappresentare una delle principali cause di morte. Le crescenti evidenze hanno dimostrato che l’aterosclerosi rappresenta una complessa malattia infiammatoria cronica. Particolarmente rilevante è il ruolo dell’immunità innata, attraverso una via di segnalazione che coinvolge l’inflammasoma NLRP3, l’interleuchina-1, l’interleuchina-6 e, infine, la proteina C-reattiva. Una solida evidenza a sostegno dell’ipotesi infiammatoria è emersa nel 2017 con lo studio CANTOS, che ha evidenziato come il trattamento con un anticorpo monoclonale diretto contro l’IL-1β abbia determinato una riduzione significativa del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Ulteriori analisi dello studio CANTOS hanno dimostrato come la riduzione del rischio cardiovascolare residuo fosse associata principalmente alla riduzione dei livelli di IL-6. Alla luce di queste evidenze, il blocco diretto dell’IL-6 è diventato rapidamente uno dei principali obiettivi terapeutici. Tale ipotesi ha ricevuto un significativo sostegno da diverse tipologie di studi, tra cui studi di randomizzazione mendeliana, genome-wide association studies e studi sperimentali condotti su modelli murini. Lo studio ZEUS si è quindi focalizzato sul blocco dell’IL-6 in soggetti con patologia cardiovascolare conclamata, malattia renale cronica e infiammazione (documentata da hsCRP ≥ 2 mg/L). Il trial è stato avviato con l’obiettivo di verificare, attraverso la valutazione di endpoint clinici, la rilevanza dei risultati favorevoli ottenuti con ziltivekimab nello studio RESCUE. I risultati preliminari hanno evidenziato che ZEUS non ha raggiunto l’endpoint primario composito. Tale esito evidenzia la complessità della traslazione delle evidenze sperimentali alla pratica clinica, l’importanza di identificare i biomarcatori più appropriati e la difficoltà di isolare l’effetto di un nuovo trattamento in pazienti sottoposti a strategie terapeutiche sempre più ottimizzate.

Atherosclerotic cardiovascular disease remains one of the leading causes of death worldwide. Increasing evidence has shown that atherosclerosis is not merely a disease characterized by lipid accumulation, but rather a complex chronic inflammatory disorder. The role of innate immunity is particularly relevant, with a signaling pathway involving the NLRP3 inflammasome, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), and, ultimately, C-reactive protein (CRP). Strong evidence supporting the inflammatory hypothesis emerged in 2017 with the CANTOS trial, which demonstrated that treatment with a monoclonal antibody targeting IL-1β resulted in a significant reduction in the risk of major adverse cardiovascular events (MACE). Further analyses of the CANTOS trial showed that the reduction in residual cardiovascular risk was primarily associated with reductions in IL-6 levels. In light of these findings, IL-6 rapidly emerged as a major therapeutic target. This hypothesis subsequently received substantial support from different types of studies, including Mendelian randomization studies, genome-wide association studies, and experimental studies conducted in murine models. The ZEUS trial therefore focused on targeting IL-6 in patients with established cardiovascular disease, chronic kidney disease, and inflammation, as documented by hsCRP levels ≥2 mg/L. The trial was designed to determine, through the assessment of clinical endpoints, whether the positive findings observed with ziltivekimab in the RESCUE trial could translate into clinical benefit. Top-line results showed that ZEUS did not meet its primary composite endpoint. This outcome highlights the complexity of translating experimental evidence into clinical practice, underscoring the importance of identifying the most appropriate biomarkers and the challenge of isolating the effect of a novel treatment in patients receiving increasingly complex and optimized therapies.