Sfruttare le vulnerabilità metaboliche nel glioblastoma: PHGDH e altri enzimi metabolici come bersagli terapeutici.

Abstract

Il glioblastoma (GBM) è il tumore cerebrale primario più aggressivo nell’adulto e uno dei tumori umani più letali. Attualmente, lo standard terapeutico consiste nella resezione chirurgica seguita da radioterapia e chemioterapia con temozolomide (TMZ). Purtroppo, l’elevato tasso di recidiva e la resistenza acquisita ai trattamenti disponibili evidenziano la necessità di sviluppare nuove strategie terapeutiche. In questo studio abbiamo analizzato potenziali vulnerabilità metaboliche del GBM, partendo dall’ipotesi che la fosfoglicerato deidrogenasi (PHGDH), enzima limitante della via di biosintesi della serina (SSP), possa essere sfruttata come bersaglio terapeutico. Precedenti risultati ottenuti dal gruppo ospitante hanno mostrato che la SSP viene sovraregolata in condizioni di deprivazione di glutammina, suggerendo che PHGDH possa svolgere un ruolo cruciale nel sostenere la sopravvivenza cellulare e l’adattamento allo stress nutrizionale nel GBM. Attraverso l’inibizione farmacologica, il knockout di PHGDH e la caratterizzazione molecolare, abbiamo dimostrato che il targeting di PHGDH, da solo, non è sufficiente a compromettere la vitalità cellulare né ad aumentare la sensibilità alla TMZ nella linea cellulare di GBM T98G. Inoltre, abbiamo analizzato i profili di espressione trascrizionale e proteica in altri modelli cellulari di GBM (U87 e G123 derivato da paziente), evidenziando un’eterogeneità nelle risposte metaboliche adattative alla deprivazione di glutammina tra distinti modelli cellulari. I nostri risultati contribuiscono a una migliore comprensione dell’adattabilità metabolica e dell’eterogeneità del GBM in condizioni di squilibrio nutrizionale, suggerendo che le vulnerabilità metaboliche siano dipendenti dal contesto cellulare.

Glioblastoma (GBM) is the most aggressive primary brain tumor in adults and one of the most lethal human cancers. Today the standard of care consists of surgical resection followed by radiotherapy and temozolomide (TMZ) chemotherapy. Unfortunately, the high recurrence rate and the acquired resistance to available treatments underline the need for novel therapeutic strategies. In this study, we investigated potential metabolic vulnerabilities of GBM, starting from the hypothesis that the rate-limiting enzyme of serine synthesis pathway (SSP), phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), can be exploited as a therapeutic target. Previous findings from the hosting group showed that SSP is upregulated upon glutamine deprivation, suggesting that PHGDH may play a critical role in supporting cell survival and nutrient stress adaptation in GBM. Using pharmacological inhibition, PHGDH knockout, and molecular profiling, we show that PHGDH targeting alone is insufficient to compromise cell viability or enhance TMZ sensitivity in the GBM cell line T98G. Moreover, we investigated the transcriptional and protein expression profiles in other GBM cellular models (U87 and patient-derived G123), showing a heterogeneity in adaptive metabolic responses to glutamine deprivation across distinct cellular models. Our findings provide a better understanding of GBM metabolic adaptability and heterogeneity upon nutrient unbalance, suggesting that metabolic vulnerabilities are context-dependent.