Sintesi di intermedi chiave per l'ottenimento di inibitori allosterici della glutaminasi 1

Abstract

Negli ultimi anni, il metabolismo della glutammina ha ricevuto notevole attenzione, poiché molte cellule tumorali dipendono da questo amminoacido per la propria sopravvivenza e proliferazione. Di conseguenza, l'espressione "dipendenza da glutammina" (glutamine addiction) viene frequentemente utilizzata per evidenziare questa loro cruciale vulnerabilità metabolica. La glutaminasi 1 (GLS1) costituisce l'enzima limitante all'interno del pathway della glutaminolisi, configurandosi come un promettente target terapeutico per lo sviluppo di farmaci antitumorali. Ad oggi, solo due inibitori allosterici della GLS1 (CB-839 e IPN60090) sono avanzati alla fase di sperimentazione clinica; pertanto, questo ambito di ricerca offre ampi margini di indagine per lo sviluppo di nuovi inibitori dell’enzima. Durante il mio lavoro di tesi mi sono occupata della sintesi di intermedi chiave che saranno successivamente utilizzati per l’ottenimento di nuovi potenziali inibitori allosterici della GLS1 appartenenti a due diverse classi chimiche: analoghi degli inibitori presenti in letteratura (analoghi del BPTES) e composti strutturalmente diversi caratterizzati da un core benzofenonico. Questi intermedi sono stati ottenuti con ottime rese impiegando schemi sintetici multi-step e riproducibili.

In recent years, glutamine metabolism has received considerable attention because many tumor cells depend on this amino acid for their survival and proliferation. Consequently, the term "glutamine addiction" is frequently used to highlight this crucial metabolic vulnerability. Glutaminase 1 (GLS1) is the rate-limiting enzyme in the glutaminolysis pathway, representing a promising therapeutic target for the development of anticancer drugs. To date, only two GLS1 allosteric inhibitors (CB-839 and IPN60090) have advanced to clinical trials; therefore, this research field offers wide scope for the development of novel GLS1 inhibitors. During my thesis project, I focused on the synthesis of key intermediates that will be subsequently utilized to obtain new potential GLS1 allosteric inhibitors belonging to two distinct chemical classes: analogues of BPTES and compounds characterized by a benzophenone core. These intermediates have been obtained in excellent yields using reproducible, multi-step synthetic pathways.