Sviluppo di nuovi scaffold isossazolici quali inibitori delle PDE4 per nuove strategie antitumorali

Abstract

Le PDE4 sono enzimi coinvolti nella degradazione del cAMP, secondo messaggero fondamentale nella regolazione di numerosi processi cellulari, tra cui proliferazione, differenziamento, apoptosi e risposta infiammatoria. Numerosi studi hanno dimostrato come una disregolazione della via cAMP/PDE4 sia associata a diversi fenomeni tumorali, rendendo le PDE4, e in particolare PDE4D, promettenti target farmacologici in ambito oncologico. Presso il Dipartimento di Farmacia dell’Università di Genova è stata sviluppata negli anni una vasta libreria di inibitori selettivi della PDE4D (GEBR library), tra cui il composto GEBR-7b, caratterizzato da elevata selettività verso l’isoforma PDE4D e da interessanti proprietà neuroprotettive e antiproliferative. Sulla base di questi risultati, il lavoro di tesi ha avuto come obiettivo la progettazione e la sintesi di nuovi derivati isossazolici strutturalmente correlati a GEBR-7b, con l’intento di ottenere analoghi più rigidi dal punto di vista conformazionale e potenzialmente dotati di migliori proprietà farmacodinamiche. Tra i composti analizzati, un derivato ha mostrato una significativa attività antiproliferativa nei confronti di diverse linee cellulari tumorali, in particolare melanoma, carcinoma polmonare, leucemia e carcinoma mammario. Ulteriori studi biologici sono attualmente in corso su ulteriori linee cellulari tumorali e non tumorali.

PDE4s are enzymes involved in the degradation of cAMP, a key second messenger in the regulation of numerous cellular processes, including proliferation, differentiation, apoptosis, and the inflammatory response. Numerous studies have shown that dysregulation of the cAMP/PDE4 pathway is associated with various tumor-related processes, making PDE4s, and PDE4D in particular, promising pharmacological targets in oncology. Over the years, the Department of Pharmacy at the University of Genoa has developed an extensive library of selective PDE4D inhibitors (the GEBR library), including the compound GEBR-7b, which is characterized by high selectivity for the PDE4D isoform and by interesting neuroprotective and antiproliferative properties. Based on these results, the thesis aimed to design and synthesize new isoxazole derivatives structurally related to GEBR-7b, with the goal of obtaining analogs that are more rigid in terms of conformation and potentially endowed with better pharmacodynamic properties. Among the compounds analyzed, one derivative demonstrated significant antiproliferative activity against various tumor cell lines, particularly melanoma, lung cancer, leukemia, and breast cancer. Further biological studies are currently underway on additional tumor and non-tumor cell lines.