Caratterizzazione clinica e strumentale dello spettro fenotipico associato a RFC1 nella sindrome CANVAS

Abstract

Introduzione: La CANVAS (Cerebellar Ataxia, Neuropathy, Vestibular Areflexia Syndrome) è una sindrome neurodegenerativa a esordio tardivo, definita dalla triade di atassia cerebellare, neuronopatia sensitiva e areflessia vestibolare bilaterale. È causata più frequentemente da espansione pentanucleotidica nell’introne 2 del gene RFC1. Obiettivi: Caratterizzare lo spettro fenotipico della CANVAS/malattia RFC1-correlata in pazienti con diagnosi genetica. Metodi: Valutazione clinica multidisciplinare comprendente esame neurologico, studi neurofisiologici e autonomici, analisi delle piccole fibre (Sudoscan, potenziali evocati nocicettivi, biopsia cutanea), valutazione neuropsicologica, EEG, RM encefalo con sub-segmentazione cerebellare e [¹⁸F]FDG-PET. Risultati: 22 pazienti (14 maschi), età media 70,9 anni, durata 12,3 anni. Tosse secca cronica nel 100%. Tutti presentavano neuropatia sensitiva assonale non lunghezza-dipendente; 31,8% con denervazione e 18,2% con rallentamento della conduzione centrale motoria. Coinvolgimento delle piccole fibre diffuso: IENFD ridotta in tutti le biopsie, potenziali nocicettivi assenti in circa metà dei casi e Sudoscan alterato nel 62,5%. La valutazione neuropsicologica (n=11) mostra deficit nel 63,6%, soprattutto memoria episodica, fluenza e funzioni esecutive. MRI con coinvolgimento del lobulo X, vermis posteriore e lobulo V, con possibile interessamento del VIIb. La FDG-PET (n=9) mostra ipometabolismo cerebellare nel 33,3%. Conclusioni: La malattia RFC1-correlata è uno spettro multisistemico oltre la triade classica, con frequente coinvolgimento autonomico, delle piccole fibre e cognitivo. Segni di motoneurone non escludono la diagnosi. Un protocollo valutativo esteso è necessario per definirne la complessità.

Introduction: CANVAS (Cerebellar Ataxia, Neuropathy, Vestibular Areflexia Syndrome) is a late-onset neurodegenerative disorder defined by the triad of cerebellar ataxia, sensory neuronopathy, and bilateral vestibular areflexia. It is most commonly caused by a pentanucleotide expansion in intron 2 of the RFC1 gene. Objectives: To characterize the phenotypic spectrum of CANVAS/RFC1-related disease in genetically confirmed patients. Methods: Multidisciplinary clinical assessment including neurological examination, neurophysiological and autonomic studies, evaluation of small fiber involvement (Sudoscan, nociceptive evoked potentials, skin biopsy), neuropsychological testing, EEG, brain MRI with cerebellar sub-segmentation, and [¹⁸F]FDG-PET. Results: Twenty-two patients (14 males), mean age 70.9 years and disease duration 12.3 years, were included. Chronic dry cough was present in 100% of cases. All patients showed non-length-dependent axonal sensory neuropathy; 31.8% had denervation and 18.2% exhibited central motor conduction slowing. Diffuse small fiber involvement was observed: IENFD was reduced in all biopsies, nociceptive potentials were absent in approximately half of the cases, and Sudoscan was abnormal in 62.5%. Neuropsychological assessment (n=11) revealed deficits in 63.6%, mainly affecting episodic memory, verbal fluency, and executive functions. MRI showed involvement of lobule X, the posterior vermis, and lobule V, with possible involvement of lobule VIIb. FDG-PET (n=9) demonstrated cerebellar hypometabolism in 33.3% of cases. Conclusions: RFC1-related disease represents a multisystem spectrum beyond the classic triad, with frequent autonomic, small fiber, and cognitive involvement. Motor neuron signs do not exclude the diagnosis. An extended evaluation protocol is necessary to fully characterize its complexity.