Tagraxofusp in monoterapia nella leucemia mieloide acuta CD123-positiva recidivata/refrattaria

Abstract

Obiettivi: il Tagraxofusp (TAG) è una proteina di fusione IL-3/tossina difterica tronca che bersaglia selettivamente il CD123, catena alpha del recettore di IL-3 espressa sui blasti di Leucemia Mieloide Acuta (LMA). Il TAG è approvato per la neoplasia blastica a cellule dendritiche plasmocitoidi. Sono qui valutati i risultati finali dello studio GIMEMA AML2020, primo trial europeo sull'attività e sicurezza del TAG come singolo agente nella LMA CD123-positiva recidivata/refrattaria (R/R). Pazienti e metodi: Studio open-label, multicentrico di fase 2 (NCT04342962) in pazienti adulti con LMA R/R CD123+ con ≤ 2 precedenti linee di terapia. Il TAG è somministrato a 12 mcg/kg/die nei giorni 1-3 nel primo ciclo e per 5 giorni consecutivi nei cicli successivi di 21 giorni. Risultati: A causa di basso arruolamento, lo studio è stato interrotto precocemente; l'analisi finale si è concentrata sulla Coorte B (n=22, età media 64,3 anni). Al momento della registrazione, 10 pazienti presentavano malattia refrattaria e 12 recidivata; il 68% aveva ricevuto 2 linee precedenti e nessun paziente era a rischio favorevole (45% sfavorevole, 55% intermedio, ELN 2022). Il tasso di risposta obiettiva è stato del 27,3% (6/22), con 1 risposta completa e 5 parziali, tutte dopo il primo ciclo. Le interruzioni precoci erano dovute a progressione o eventi avversi. La sindrome da perdita capillare (CLS) è stata la tossicità principale (9 pazienti: 6 grado 1-2; 3 grado 3-4). Si sono registrati 20 decessi: 9 per progressione e 9 per cause intercorrenti/tossicità. Conclusioni: Questi risultati dimostrano che il TAG come singolo agente esercita attività antileucemica nella LMA R/R CD123+, inducendo risposte rapide in un setting a prognosi molto sfavorevole. Il profilo di sicurezza è in linea con i dati noti, confermando la gestibilità della CLS tramite attento monitoraggio. L'indagine su strategie di combinazione biologica con TAG è fortemente raccomandata per ottimizzarne l'efficacia terapeutica.

Background and Aims: Tagraxofusp (TAG) is a recombinant fusion protein consisting of IL-3 linked to a truncated diphtheria toxin that selectively targets CD123, a subunit of the IL-3 receptor expressed on Acute Myeloid Leukemia (AML) blasts. TAG is currently approved for the treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm. Here we report the final results of the GIMEMA AML2020 trial, the first European study evaluating the activity and safety of single-agent TAG in patients with relapsed/refractory (R/R) CD123-positive AML. Patients and Methods: In this open-label, multi-center phase 2 study (NCT04342962), adult patients with CD123+ R/R AML who received ≤ 2 prior lines of therapy were eligible. TAG was administered at 12 mcg/kg/day on days 1-3 in cycle 1, then for 5 consecutive days in subsequent 21-day cycles. Results: Due to slow accrual, the study was terminated prematurely; final analyses focused on Cohort B (n=22, mean age 64.3 years). At enrollment, 10 patients had refractory and 12 relapsed disease; 68% had received 2 prior lines; none were favorable risk (45% adverse, 55% intermediate per ELN 2022). The objective response rate was 27.3% (6/22), with 1 complete remission and 5 partial responses, all after cycle 1. Early discontinuations were due to disease progression or adverse events. Capillary leak syndrome (CLS) was the main toxicity (9 patients: 6 grade 1-2; 3 grade 3-4). Twenty deaths were recorded: 9 from disease progression and 9 from intercurrent causes or toxicity in a highly fragile cohort. Conclusions: These results demonstrate that single-agent TAG exerts anti-leukemic activity in R/R CD123-positive AML, inducing rapid clinical responses in a very unfavorable prognostic setting. The safety profile is consistent with known data, confirming CLS is manageable with rigorous monitoring. Combination strategies with TAG are strongly warranted to optimize therapeutic efficacy.