Espansione dello spettro clinico dell’encefalopatia correlata a NEXMIF nella popolazione maschile: valutazione della severità e descrizione di un nuovo caso di gemelli maschi monozigoti

Abstract

Background: L’encefalopatia NEXMIF (NEXMIF-E) è un raro disturbo del neurosviluppo legato al cromosoma X con fenotipi variabili. I dati longitudinali nei maschi affetti sono limitati. Abbiamo descritto il profilo clinico, genetico e dello sviluppo di gemelli maschi monozigoti con NEXMIF-E e li abbiamo confrontati con quelli di casi maschili già riportati. Metodi: I dati clinici sono stati raccolti tramite valutazioni neurologiche e documentazione medica. Il sequenziamento dell’intero genoma in trio è stato eseguito in uno dei gemelli, seguito dall’analisi di segregazione nei genitori e nel gemello. Il funzionamento dello sviluppo e adattivo sono stati valutati al baseline (T0) e dopo 8 mesi (T1) utilizzando le Griffiths III e la Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (VABS-II). È stata condotta una revisione della letteratura sui casi maschili di NEXMIF-E. Risultati: Il sequenziamento dell’intero genoma in trio ha identificato una variante patogenetica de novo di NEXMIF, c.2692C>T (p.Gln898*), in entrambi i gemelli. La clinica includeva ipotonia assiale e appendicolare precoce e grave ritardo globale dello sviluppo. RM ed EEG erano normali e non hanno sviluppato epilessia. I quozienti di sviluppo medi alle Griffiths sono diminuiti da 65,0 a 41,2 nel Paziente #1 e da 61,0 a 38,4 nel Paziente #2. Alla VABS-II, i punteggi di Comunicazione sono stabili, Abilità del vivere quotidiano sono diminuiti di 11 punti, Socializzazione sono migliorati di 12 e Abilità motorie sono diminuiti di 9 e 12. La letteratura rivela sovrapposizione fenotipica con i casi maschili di NEXMIF-E riportati e suggerisce che l’epilessia non rappresenti una caratteristica centrale del fenotipo maschile (17/31 casi). Conclusioni: Questo report contribuisce a comprendere la storia naturale della NEXMIF-E. I risultati dimostrano una divergenza rispetto alle traiettorie di sviluppo attese per età, nonostante l’assenza di epilessia, sottolineando l’importanza del monitoraggio a lungo termine.

Background: NEXMIF encephalopathy (NEXMIF-E) is a rare X-linked neurodevelopmental disorder with broad phenotypes. Longitudinal data, particularly in affected males, remain scarce. We described the clinical, genetic, and developmental features of monozygotic male twins with NEXMIF-E and compared their phenotype with previously reported male cases. Methods: Clinical data were collected through neurological evaluations and review of medical records. Trio whole-genome sequencing was performed in one twin, followed by segregation analysis in both parents and the co-twin. Developmental and adaptive functioning were assessed at baseline (T0) and after 8 months (T1) using the Griffiths III Scales and the Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (VABS-II). A literature review of male NEXMIF-E cases was conducted. Results: Trio whole-genome sequencing identified a de novo pathogenic NEXMIF variant, c.2692C>T (p.Gln898*), in both twins. Clinical features included early axial and appendicular hypotonia, and severe global developmental delay. Brain MRI and serial electroencephalograms were normal, and neither patient developed epilepsy. Griffiths Developmental Quotients declined from 65.0 to 41.2 in Patient #1 and from 61.0 to 38.4 in Patient #2 over the follow-up period. On VABS-II, Communication scores remained stable, Daily Living Skills decreased by 11 points, Socialization improved by 12 points, and Motor Skills declined by 9 and 12 points, respectively. Literature review revealed phenotypic overlap with previously reported male cases and confirmed that epilepsy is not a universal feature of the male phenotype (17/31 cases). Conclusions: This report contributes to the understanding of the natural history of NEXMIF-E. Despite the absence of epilepsy, both patients showed progressive divergence from age-expected developmental trajectories, highlighting the importance of long-term developmental monitoring.