Nuove evidenze sull'Eziopatogenesi della Vulnerabilità Neuropsichiatrica: Il Ruolo della Placenta in uno Studio Sperimentale

Abstract

Evidenze sempre più numerose suggeriscono che la placenta agisca come mediatore chiave tra l'ambiente prenatale e lo sviluppo neurologico a lungo termine. L'ipotesi 'Developmental Origins of Health and Disease' afferma che la regolazione genomica placentare è influenzata da fattori ambientali. Questo processo influenza la programmazione dello sviluppo placentare, con conseguenze per gli esiti di salute sia nella prima infanzia che in età adulta, inclusi tratti correlati alla vulnerabilità psichiatrica. Analisi multi-omiche della complessità cellulare placentare suggeriscono che la placenta funzioni come una "scatola nera", registrando l'ambiente intrauterino e fornendo informazioni predittive sul potenziale sviluppo di disturbi neuropsichiatrici. Questa tesi si basa su uno studio retrospettivo caso-controllo con analisi istopatologica di placente conservate presso le Unità di Patologia dell'IRCCS Ospedale Policlinico San Martino e dell'Istituto Giannina Gaslini. I tessuti placentari di pazienti successivamente diagnosticati con un disturbo psichiatrico (n = 20) sono stati confrontati con quelli di soggetti sani (n = 30). L'analisi istopatologica ha rivelato una maggiore frequenza di ipermaturità villosa nei casi rispetto ai controlli. Questa alterazione microscopica è stata osservata nel 45% dei casi contro il 3,3% dei controlli, con un odds ratio di 23,73 (IC 95%: 2,68–209,79; p < 0,001; p corretto per FDR = 0,015). Questa associazione è rimasta significativa nei modelli aggiustati, con un odds ratio di 12,45 dopo la correzione per età gestazionale, gravidanza gemellare, centro di reclutamento ed età materna. L'ipermaturità villosa è emersa come l'unica alterazione istopatologica significativamente associata allo stato clinico. Non sono state identificate altre alterazioni microscopiche correlate alla malperfusione placentare, il che suggerisce che l'ipermaturità villosa possa rappresentare un epifenomeno di una sottostante vulnerabilità genetica fetale.

Growing evidence suggests that the placenta acts as a key mediator between the prenatal environment and long-term neurodevelopment. The Developmental Origins of Health and Disease hypothesis states that placental genomic regulation is influenced by both environmental factors. This process affects placental developmental programming, with consequences for both early- and later-life health outcomes, including traits related to psychiatric vulnerability. Moreover, multi-omics analyses of placental cellular complexity suggest that the placenta may function as a kind of “black box,” recording the intrauterine environment and providing predictive information on the potential development of neuropsychiatric disorders across the lifespan. This thesis is based on a retrospective case–control study involving histopathological analysis of placentas stored at the Pathology Units of IRCCS Ospedale Policlinico San Martino and the Giannina Gaslini Institute. Placental tissues from patients who were later diagnosed with a psychiatric disorder (n = 20) were compared with those from healthy controls (n = 30), following standardized protocols and ethical guidelines. Histopathological analysis revealed a higher frequency of villous hypermaturity in cases compared to controls. This microscopic alteration was observed in 45% of cases (9/20) versus 3.3% of controls (1/30), with an odds ratio of 23.73 (95% CI: 2.68–209.79; p < 0.001; FDR-adjusted p = 0.015). This association remained significant in models adjusted for major confounders, with an odds ratio of 12.45 after correcting for gestational age, twin pregnancy, recruitment center, and maternal age. In our study, villous hypermaturity emerged as the only histopathological alteration significantly associated with clinical status. No other microscopic changes related to placental malperfusion were identified, suggesting that villous hypermaturity may represent an epiphenomenon of underlying fetal genetic vulnerability.