Metformina: un farmaco antidiabetico in grado di contrastare la chemioresistenza di cellule di melanoma umano metastatico

Abstract

Il melanoma metastatico, caratterizzato dalla mutazione BRAFV600E, è una tra le neoplasie più letali per la sua spiccata aggressività. Tale mutazione ha portato allo sviluppo della Target Therapy, di cui il Vemurafenib (PLX4032) è tra i capostipiti. Sebbene i pazienti traggano inizialmente beneficio, entro pochi mesi dall’inizio della terapia, sviluppano resistenza. A tale riguardo, studi precedentemente condotti dalla mia relatrice hanno dimostrato che il metabolismo ossidativo svolge un ruolo importante nella resistenza del melanoma al PLX4032. Pertanto, modulatori del metabolismo ossidativo, come la metformina, farmaco utilizzato nel trattamento del diabete di tipo II, potrebbero essere di ausilio nella terapia. Sulla base di tali premesse, scopo della tesi è stato quello di valutare se la metformina potesse essere efficace nel contrastare la resistenza al Vemurafenib utilizzando cellule di melanoma resistenti al Vemurafenib (MeOV-PLX-R), precedentemente selezionate. I risultati ottenuti hanno dimostrato che il trattamento combinato con PLX4032 e metformina riduce marcatamente la vitalità e la clonogenicità delle cellule MeOV-PLX-R, confermando l’importanza di un efficiente metabolismo ossidativo nel mantenimento della chemioresistenza. Inoltre, è stato osservato che l’attività sinergica di PLX4032 + metformina è potenzialmente correlata a meccanismi mediati dall’ossidoriduzione, come dimostrato dall’incremento della perossidazione lipidica. Nel complesso, i dati ottenuti suggeriscono che la metformina possa essere un valido ausilio per superare la resistenza al Vemurafenib. Pertanto, sebbene in vitro, tali risultati suggeriscono che tale associazione possa rappresentare un campo di indagine per future ricerche cliniche. Inoltre, essendo entrambi farmaci già utilizzati nella clinica, l’eventuale nuovo impiego in studi clinici combinati potrebbe essere facilitato rispetto alla sperimentazione di molecole totalmente nuove.

Metastatic melanoma, characterized by BRAFV600E mutation, is one of the most lethal cancers due to its marked aggressiveness. The identification of this mutation led to the development of targeted therapy, of which Vemurafenib (PLX4032) is one of the first known. Although patients initially benefit from this treatment, within a few months of therapy, they develop chemoresistance, a multifactorial process in which metabolic reprogramming plays a crucial role. In this regard, studies, previously carried out by my tutor, demonstrated that oxidative metabolism plays an important role in the onset of melanoma resistance to PLX4032. Therefore, modulators of oxidative metabolism, such as metformin, a drug used in the treatment of type II diabetes, could be used to counteract chemoresistance. Based on these considerations, the aim of this thesis was to evaluate whether metformin could be effective in countering chemoresistance to PLX4032. The cellular model used was represented by PLX-resistant metastatic melanoma cells (MeOV-PLX-R) selected in the laboratory. The results obtained demonstrated that the combined treatment of PLX4032 and metformin markedly reduced the viability and clonogenicity of MeOV-PLX-R cells, confirming the importance of an efficient oxidative metabolism in maintaining chemoresistance. Furthermore, it was observed that the synergistic activity of PLX4032 combined with metformin is potentially related to redox-mediated mechanisms, as demonstrated by the increase in lipid peroxidation. Overall, the data obtained suggest that metformin may be effective in overcoming resistance to Vemurafenib. Therefore, although in vitro, these results suggest that the combination of metformin with BRAF inhibitors could represent an area of investigation for future clinical research. Furthermore, since both drugs are already clinically used, they can be easier used in clinical trials respect to testing new molecules.