ESPERIENZA VENTENNALE DELLO SCREENING NEONATALE ESTESO PER I DIFETTI DI ꞵ-OSSIDAZIONE MITOCONDRIALE DEGLI ACIDI GRASSI (2005-2025): RIFLESSIONI SU COMPLESSITA’ DI ACCERTAMENTO DIAGNOSTICO E APPROCCIO TERAPEUTICO IN INDIVIDUI ASINTOMATICI

Abstract

Background. Lo screening neonatale esteso (SNE) ha modificato l’epidemiologia e l’interpretazione clinica dei disturbi dell’ossidazione degli acidi grassi mitocondriali (FAOD), in particolare deficit di MCAD e VLCAD. La diagnosi precoce riduce morbilità e previene crisi potenzialmente letali, ma lo SNE identifica anche soggetti eterozigoti o borderline con lievi alterazioni biochimiche e correlazione genotipo-fenotipo incerta, con rischio di overtreatment e impatto psicosociale. L’analisi enzimatica può supportare l’inquadramento clinico-funzionale. Obiettivi. Descrivere le caratteristiche cliniche, biochimiche e genetiche di una coorte pediatrica con sospetta MCAD/VLCAD identificata tramite SNE e proporre un algoritmo integrato per stratificazione del rischio e follow-up personalizzato. Metodi. Studio retrospettivo monocentrico (IRCCS Gaslini, Genova) su 30 pazienti richiamati dopo SNE (2005–2025). Raccolti dati clinici, profili di acilcarnitine su DBS e monitoraggio biochimico a T0, T1, in benessere ed episodi intercorrenti. Analisi molecolare di ACADM/ACADVL (Sanger/NGS) e, dal 2023, test enzimatico con classificazione del rischio in base all’attività enzimatica residua (AER). Risultati. Inclusi 16 casi MCAD e 14 VLCAD (età media 8–9 anni), con diagnosi prevalentemente entro il primo anno. In MCAD i marker più informativi al richiamo erano C8 e i rapporti C8/C2 e C8/C10 (p<0,001), utili anche nel follow-up e aumentati durante episodi intercorrenti, talvolta con necessità di glucosio EV senza complicanze maggiori. Nel VLCAD il marker principale era C14:1 (p<0,001), ma meno discriminante tra portatori e affetti. L’AER ha confermato correlazioni biochimico-genotipiche; in MCAD biomarcatori iniziali più elevati predicevano AER patologica (p=0,007). Sono emerse comorbidità neurocomportamentali e metaboliche. Conclusioni. L’integrazione tra acilcarnitine, genotipo e AER migliora la stratificazione del rischio e consente un follow-up mirato, riducendo overtreatment.

Background. Extended Newborn Screening (ENS) has changed the epidemiology and clinical interpretation of mitochondrial fatty acid oxidation disorders (FAODs), especially Medium-Chain (MCAD) and Very-Long-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase deficiency (VLCAD). Although early diagnosis prevents severe metabolic crises, ENS increasingly detects heterozygous/borderline cases with mild biochemical abnormalities and uncertain genotype–phenotype correlation, raising concerns about overtreatment and psychosocial burden. Enzyme analysis may improve functional assessment. Objectives. To describe clinical, biochemical and genetic features of children with suspected MCAD/VLCAD detected by ENS and propose an integrated risk stratification algorithm. Methods. Retrospective single-center study (IRCCS Gaslini, Genova) including 30 children recalled after ENS (2005–2025). Clinical data, DBS acylcarnitines and biochemical monitoring were collected at recall, diagnostic work-up, wellness and intercurrent illness. ACADM/ACADVL sequencing identified affected patients vs carriers. Since 2023, enzymatic testing allowed classification by residual enzyme activity (RA). Results. 16 MCAD and 14 VLCAD cases were included (mean age 8–9 years), with diagnosis mainly within the first year. In MCAD, C8 and ratios C8/C2 and C8/C10 were the most informative recall markers (p<0.001) and remained useful during follow-up; intercurrent illnesses showed significant C8-related increases and occasional hospitalization requiring IV glucose without major complications. In VLCAD, C14:1 was the key marker (p<0.001) but less accurate in distinguishing carriers from affected individuals. Enzymatic testing supported genotype–biochemical correlations; in MCAD, higher baseline biomarkers predicted pathological RA (p=0.007). Conclusions. Integrating acylcarnitines, genotype and RA supports risk-based follow-up, reduces uncertainty in borderline cases and may minimize overtreatment while ensuring safety and quality of life.