Studio preformulativo di sali di baclofen

Abstract

Il baclofen è un farmaco utilizzato nel trattamento della spasticità in pazienti che presentano condizioni quali lesioni del midollo spinale, sclerosi multipla, ictus. È stato approvato sia in forma di compresse per la somministrazione orale, sia in forma di soluzione per la somministrazione intratecale. In commercio non esistono sali di baclofen; è stato quindi condotto uno studio preformulativo volto a produrre diversi sali di questo principio attivo, utilizzando acidi mono e poliprotici, allo scopo di ottenere specie chimiche che mostrassero una migliore solubilità in acqua e una migliore stabilità rispetto all’API. Il baclofen, infatti, può facilmente dare luogo alla formazione di un lattame, definito in Farmacopea come Impurezza A (IMA). Dopo la preparazione, i sali sono stati identificati tramite spettroscopia IR e sono stati anche sottoposti ad analisi termica, utilizzando la tecnica di calorimetria a scansione differenziale (DSC) e la hot stage microscopy (HSM), che hanno permesso di studiare il loro comportamento se sottoposti a riscaldamento. In seguito, tramite analisi cromatografica HPLC, sono state analizzate soluzioni dei sali liofilizzati e, nella maggior parte dei casi, il titolo è risultato essere superiore al 90%. Inoltre, per valutare la stabilità, è stato condotto uno stress test in cui compresse ottenute dalla miscela di ciascun sale con un polimero acido sono state sottoposte a riscaldamento a 150 °C per 15 min, per poi essere analizzate cromatograficamente, al fine di osservare l’eventuale trasformazione del baclofen in IMA. Dai risultati di solubilità ottenuti, il cloridrato di baclofen emerge, seguito dal fosfato equimolare, come miglior candidato nello sviluppo di formulazioni liquide; inoltre, dallo stress test è risultato che cloridrato e citrato equimolare producono quantità significativamente inferiori di IMA rispetto agli altri sali.

Baclofen is a drug used in the treatment of spasticity in patients with conditions such as spinal cord injuries, multiple sclerosis, or stroke. It has been approved both in tablet form for oral administration and in solution form for intrathecal administration. There are no baclofen salts available on the market; therefore, a preformulation study was conducted to produce various salts of this active ingredient using mono- and polyprotic acids, with the aim of obtaining chemical species that exhibit better water solubility and improved stability compared to the API. Baclofen can easily form a lactam, defined in the Pharmacopoeia as Impurity A (IMA). After preparation, the salts were identified using IR spectroscopy, and they were also subjected to thermal analysis using differential scanning calorimetry (DSC) and hot stage microscopy (HSM), which allowed their behavior under heating to be studied. Subsequently, using HPLC chromatography, solutions of the lyophilized salts were analyzed, and in most cases, the purity was found to be above 90%. Additionally, to evaluate stability, a stress test was conducted in which tablets obtained by mixing each salt with an acidic polymer were heated at 150°C for 15 minutes, then analyzed chromatographically to observe the possible transformation of baclofen into IMA. From the solubility results, baclofen hydrochloride, followed by equimolar phosphate, emerged as the best candidates for the development of liquid formulations. Furthermore, the stress test showed that hydrochloride and equimolar citrate produce significantly lower amounts of IMA compared to the other salts.