Mutazioni ad alto rischio non impattano il tasso di remissione e la probabilità di ottenere negatività per malattia minima residua in pazienti anziani affetti da Leucemia Acuta Mieloide sottoposti a terapia con CPX-351

Abstract

Introduzione ed obiettivi: Alcune mutazioni geniche aggravano la prognosi di pazienti con leucemia acuta mieloide (LAM) riceventi chemioterapia standard (3+7) e agenti ipometilanti e venetoclax (HMA+VEN), influendo sulla clearance della malattia minima residua (MMR). CPX-351 è approvato per LAM secondaria a MDS (s-AML) o chemioterapia (t-AML), spesso distinte da mutazioni sfavorevoli, il cui impatto sulla clearance della MMR è ancora da indagare. Questo studio valuta il valore prognostico di mutazioni critiche, alcune legate a resistenza a 3+7 o HMA+VEN, in pazienti trattati con CPX-351. Metodi: 80 pazienti (età 37-77) con s- o t-AML. NGS eseguito tramite pannello Myeloid Solution di SOPHiA Genetics (34 mutazioni). Campioni elaborati su piattaforma Illumina MiSeq e analizzati con software SOPHiA DDM®. MMR analizzata con MFC in pazienti con remissione completa (RC), soglia 0,1%. Risultati: Numero mediano di mutazioni per paziente (carico mutazionale) 5 (range 2-10); 42 pazienti con alto carico mutazionale (≥4 mutazioni). Mutazioni più frequenti: TET2 (41%), RUNX1 (39%), ASXL1 (29%), DNMT3A (29%), SRSF2 (29%), CBL (27%) e TP53 (26%). 50 (62,5%) e 61 (76%) pazienti con caratteristiche molecolari di resistenza a VEN o 3+7, rispettivamente. Dopo il primo ciclo, RC in 64 pazienti (80%); negatività di MMR in 43/64 (67%). RC o negatività di MMR non incise da carico mutazionale o mutazioni avverse. Follow-up mediano di 39,3 mesi (IC 95%; 41-60), con sopravvivenza globale (OS) mediana di 18 mesi (IC 95%; 15,66-19,89). OS non influenzata da mutazioni, carico mutazionale o resistenza a HMA+VEN (p=n.s.). MMR negativa come fattore prognostico più importante (p<0,05). Migliori esiti in pazienti in RC sottoposti a HSCT di consolidamento entro 3 mesi (n=8), (p<0,05). Conclusioni: CPX-351 induce RC MMR-negativa in pazienti con s- e t-AML, riducendo l’impatto di mutazioni avverse e resistenza a HMA+VEN. Consolidamento precoce con HSCT è decisivo per la sopravvivenza a lungo termine.

Background and aims: Specific gene mutations worsen the prognosis for acute myeloid leukemia (AML) patients receiving conventional chemotherapy (3+7) and hypomethylating agents plus venetoclax (HMA+VEN), by affecting minimal residual disease (MRD) clearance. CPX-351 is approved for AML arising from MDS (s-AML) or secondary to chemotherapy (t-AML), in which high-risk mutations often occur. Their impact on MRD clearance is unresearched. This study examines the prognostic relevance of specific mutations, some linked to resistance to 3+7 or HMA+VEN, in patients treated with CPX-351. Methods: 80 patients (age 37-77) with s- or t-AML. NGS using the Myeloid Solution panel by SOPHiA Genetics (34 mutations) was run. Samples processed on Illumina MiSeq platform, and analyzed with SOPHiA DDM® Software. MFC-MRD analysis conducted in all complete remission (CR) patients (0.1% threshold). Results: Median number of mutations per patient (mutational burden) was 5 (range 2-10); 42 patients had high mutational burden (≥4 mutations). Most frequent mutations: TET2 (41%), RUNX1 (39%), ASXL1 (29%), DNMT3A (29%), SRSF2 (29%), CBL (27%) and TP53 (26%). 50 (62.5%) and 61 (76%) patients had molecular features of resistance to VEN or 3+7, respectively. After cycle 1, 64 patients (80%) achieved CR; MRD negativity in 43/64 (67%). High-risk mutations or mutational burden did not affect CR or MRD negativity rates. Median follow-up 39.3 months (CI 95%; 41-60), with median OS of 18 months (CI 95%; 15.66-19.89). OS not affected by any mutation, mutational burden, or HMA+VEN resistance profile (p=n.s.). Negative MRD was the strongest prognostic factor (p<0.05). CR patients going to HSCT consolidation within 3 months (n=8) had better outcomes (p<0.05). Conclusion: CPX-351 induces MRD-negative CR in s- and t-AML patients, in spite of mutational burden or HMA+VEN resistance. Also, it reduces the impact of high-risk mutations. Early HSCT consolidation is a key factor for long-term survival.