Degradazione proteica mirata attraverso le vie lisosomiali

Abstract

La degradazione proteica mirata (TPD) descrive una possibile via alternativa all’approccio farmacologico classico. Quest’ultimo utilizza piccole molecole attive e sfrutta la loro affinità per la proteina bersaglio. Tuttavia, data la presenza di diversi bersagli definiti “undraggable”, in questa tesi viene riportata e analizzata l’utilità di una strategia basata sull’interazione con i normali processi di degradazione cellulare. Tra le tecnologie proposte, viene evidenziata l’interazione tramite il sistema Ubiquitina- Proteosoma; la degradazione tramite autofagia e la degradazione attraverso la via endosomale-lisosomiale. Le tecnologie studiate comprendono gli ATTEC; gli AUTAC; gli AUTOTAC; i LYTAC, i MoDE-A e i PROTAC. Questi ultimi sono attualmente all’interno di studi clinici e vengono riconosciuti come capostipiti degli studi sulle altre TPD.

Targeted protein degradation (TPD) describes a possible alternative route to the classical pharmacological approach. The latter uses active small molecules and exploits their affinity for the target protein. However, given the presence of several targets defined as "undraggable," the utility of a strategy based on interaction with normal cellular degradation processes is reported and analyzed in this thesis. Among the proposed technologies, the interaction via Ubiquitin-Proteosome system; degradation via autophagy; and degradation via the endosomal-lysosomal pathway are highlighted. Technologies studied include ATTECs; AUTACs; AUTOTACs; LYTACs; MoDE-As; and PROTACs. The latter are currently within clinical trials and are recognized as the progenitors of studies on other TPDs