Neutropenia atipica per durata ed età di esordio, probabile epifenomeno di immunodisregolazione

Abstract

La neutropenia autoimmune primitiva (pAIN) e idiopatica (IN) in età pediatrica sono patologie benigne e autolimitanti. La neutropenia autoimmune ad insorgenza tardiva >3 anni (Late Onset, LO) o a lungo persistente >36 mesi (Long Lasting, LL) ha mostrato un profilo immuno-ematologico diverso rispetto alla pAIN. Nel presente studio abbiamo analizzato una coorte di neutropenia LL/LO con e senza anticorpi specifici anti-neutrofilo con l'obiettivo di approfondire meglio il pattern immunologico e il background genetico. Dati clinici, immunologici e genetici dei pazienti con LL o LO sono stati recuperati dal database del Registro Italiano Neutropenie. Sono stati analizzati 63 pazienti (32 AIN, 18LL), che hanno mostrato leucopenia sin dall’ esordio e progressiva riduzione dei linfociti nel corso del follow up p<0,001). Manifestazioni autoimmuni sono comparse in 19 (30%) pazienti, con un rischio cumulativo a 6 anni del 23%. Il 71% dei pazienti ha sofferto di almeno un’infezione, di cui grave nel 20% dei casi. Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie ha mostrato un basso livello di cellule B e NK nel 25% dei pazienti, un aumento delle cellule B Marginal Zone e una riduzione dei B Switched Memory, con un aumento dei linfociti B doppi negativi e una deplezione delle cellule T-regolatorie e B-memory. L'analisi genetica eseguita nell’86% dei pazienti ha rivelato 5 (9%) varianti patogeniche e 11 VUS. CONCLUSIONI: Le neutropenie LL e LO mostrano un quadro clinico e immunologico diverso rispetto alla pAIN e IN sin dall’esordio. La leucopenia e la linfocitopenia sembrano epifenomeno di un disturbo immunologico espresso da esaurimento delle cellule B e conseguente propensione all'autoimmunità. In molti soggetti il quadro è sostenuto da varianti responsabili di disordini congeniti dell’immunità. L’argomento merita sicuramente conferme su corti più numerose e con l’applicazione di tecniche genetiche più raffinate.

Primary idiopathic (IN) and autoimmune neutropenia (pAIN) of childhood are benign, self- limiting disorders. Autoimmune neutropenia showing onset >3years (Late Onset, LO) or persistence >36 months (Long Lasting, LL) has been described previously as a different entity. In the present study we analyze a cohort of LL/LO with and without antibodies against neutrophils aiming to identify the immunological pattern and the genetic background. Clinical, immunological, and genetic data of patients with LL or LO of patients were retrieved from the database of the Neutropenia Italian Registry. Sixty-three patients (32 AIN, 18LL) were analysed. The majority of patients showed leukopenia and lymphocytes‘ decrease overtime (p< 0.001). Autoimmune manifestations appeared in 19 (30%) patients, the cumulative risk at 6 years was 22.9%. Forty-five patients (71%) suffered of at least one infection, severe in 20% of cases. The study of lymphocytes subtypes showed low B and NK cells in 25% of patients. Increased Marginal Zone B cells with reduced B Switched Memory cells emerges with a significant increase in double negative B cells and T-regulatory and B-memory cells depletion. Genetic analysis performed in 54/63 (86%) of the cohort revealed 5 (9%) pathogenic variants and 11 VUS. CONCLUSIONS: LL and LO neutropenias show different clinical and immunological pattern compared to pAIN and IN since their onset. Leukopenia and progressive lymphocytopenia seem to be anticipatory signals of immune-dysregulation expressed mainly by exhaustion of B-maturation and a consequent propensity to autoimmunity. This particular picture seems to be sustained by underlying genetic variants responsible of primary immune dysregulation disorders which surely deserves more enlarged and deep characterization.