Sintesi e attività antiproliferativa di derivati pirazoliltioureici e pirazolopirimidinici

Abstract

Oggetto del mio lavoro di tesi è stato lo sviluppo di una procedura sintetica per la preparazione di derivati pirazolo-primidinonici di interesse farmaceutico. In particolare, attraverso un protocollo one-pot, la condensazione di etil cianoacetato con fenilisotiocianato e iodometano ha portato all’isolamento dell’intermedio N,S-tiochetalico 1 successivamente ciclizzato ad ammino pirazoli tri- o tetra-sostituiti (derivati 2 e 3). I composti così ottenuti sono stati convertiti in pirazolil tiouree attraverso la condensazione con fenilisotiocianati variamente sostituiti. Tale reazione è emersa dipendente dal pattern di sostituzione del precursore ammino pirazolico. Le pirazolil tiouree 4-6 sono state quindi ciclizzate in ambiente basico nei corrispettivi derivati pirazolo-pirimidinonici 7-9. Nell’ottica di future funzionalizzazioni è stata anche studiata la reazione di S-metilazione che ha consentito di ottenere, in ottime rese, composti reattivi con nucleofili di varia natura. I derivati pirazolo-pirimidinonici e i loro precursori tioureici sono stati saggiati su un panel di linee cellulari tumorali e normali (test MTT), emergendo privi di citotossicità.

The subject of my thesis work was the development of a synthetic procedure for the preparation of pyrazole-pyrimidinone derivatives of pharmaceutical interest. In particular, the one-pot condensation of ethyl cyanoacetate with phenylisothiocyanate and iodomethane led to the isolation of the N,S-thiokethalic intermediate 1 that were cyclized to tri- or tetra-substituted amino-pyrazoles (derivatives 2 and 3). The resulting compounds were converted to pyrazolyl thioureas by condensation with variously substituted phenylisothiocyanates. The substitution pattern of the amino-pyrazole precursor proved to affect the reaction outcome. The pyrazolyl thioureas 4-6 were then cyclized in basic environment into the corresponding pyrazole-pyrimidinone derivatives 7-9. As preliminar step for future studies, the S-methylation reaction was also investigated and allowed the isolation in excellent yields of reactive electrophilic compounds. Pyrazole-pyrimidinone derivatives and their thiourea precursors did not show any cytotoxicity against a panel of tumour and non-mutated cell lines (MTT test).