Farmacocinetica della Dexmedetomidina in età pediatrica. Studio TREX: validazione del modello

Abstract

Introduzione: La Dexmedetomidina è il sedativo somministrato insieme al remifentanil e a basse dosi di sevoflurano nel braccio sperimentale dello studio TREX. In base allo studio pilota, è stato necessario mantenere dosi di infusione superiori a quelle inizialmente proposte per la sedazione. Ciò sarebbe da attribuire alla necessità di una concentrazione target adeguata per l’anestesia o a errate stime iniziali dei parametri farmacocinetici. Metodi: TREX è uno studio in fase III, randomizzato, controllato, multicentrico di superiorità. Scopo principale è il confronto del neurosviluppo in bambini di età uguale o inferiore ai 2 anni, sottoposti a procedure chirurgiche dalla durata di almeno 2 ore. Un’anestesia standard con sevoflurano è prevista per il gruppo di controllo, mentre il braccio sperimentale prevede la somministrazione di dexmedetomidina/remifentanil e basse dosi di sevoflurano. La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata analizzata nel braccio sperimentale. Risultati: 138 campioni di sangue sono stati prelevati da 32 bambini (22M –10F), nessuno nato prematu come da criteri di inclusione. L'età mediana (IQR) era 12 (5.2-15.5) mesi, peso 9.9 (7.3-10.8) kg. L’anestesia è durata tra 2 e 6 ore. Per le analisi PK si è dimostrato valido il modello a 3 compartimenti, basato sulla scala allometrica che comprende la maturazione degli organi. Questo ha dimostrato che le osservazioni dello studio TREX erano coerenti con quelle previste dal modello "universale", basato su dati ottenuti da una popolazione di neonati e adulti. Conclusione: L'analisi PK dal braccio sperimentale dello studio TREX conferma che la concentrazione plasmatica della Dexmedetomidina è prevedibile usando variabili come l'età e la dimensione corporea. L'iniziale concentrazione target (0,6 mcg.L-1) usata in terapia intensiva per sedare i bambini dopo cardiochirurgia era inadeguata per i pazienti dello studio TREX. Una concentrazione target di 1 mcg.L-1 ha garantito una sedazione adeguata.

Introduction: Dexmedetomidine was the sedative agent administered in combination with remifentanil and low dose of sevoflurane in the experimental arm of the TREX trial. The TREX pilot study established infusion rates higher than those initially proposed. This could be attributed to an inappropriate target concentration for sedation or incorrect initial pharmacokinetic parameter estimates. Methods: The TREX study is a Phase III, randomized, active controlled, parallel group, blinded evaluator, multicentre, superiority trial. The scope is to compare the neurological outcome after standard sevoflurane anaesthesia with dexmedetomidine/remifentanil and low dose sevoflurane anaesthesia in children aged less than 2 years undergoing anaesthesia of at least 2 hours or longer. Dexmedetomidine pharmacokinetics were analysed in the interventional arm of the Italian population. Results: There were 138 blood samples from 32 infants (22 males and 10 females). The median (IQR) age was 12 (5.2-15.5) months, weight 9.9 (7.3-10.8) kg. None of children were born premature (median postnatal age 39 weeks, IQR 38-40 weeks). Duration of anaesthesia was at least 2 hours, with the longest lasting 6 hours. A 3-compartment PK model that incorporated allometric scaling and a maturation function showed observations from the TREX study were consistent with those predicted by a “universal” model using pooled data obtained from neonates to adults. Conclusions: PK analysis from the experimental arm of the TREX study confirms that plasma concentration of dexmedetomidine is predictable using known covariates such as age and size. The initial target concentration (0.6 mcg.L-1), used to sedate children cared for in the intensive care after cardiac surgery, was inadequate for infants in the TREX study. A target concentration of 1 mcg.L-1 provided adequate sedation.