Landscape genomico dell'angiosarcoma mammario radio-indotto: uno studio di coorte multicentrico translazionale

Abstract

BACKGROUND: l'angiosarcoma mammario indotto da radiazioni (RIBAS) è una complicanza tardiva, rara e sfavorevole della radioterapia (RT) nel carcinoma mammario, di cui Il landscape genetico è a tutt'oggi poco conosciuto. OBIETTIVI, PAZIENTI E METODI: lo scopo dello studio è comprendere le aberrazioni genomiche di RIBAS, confrontarle con quelle di sBAS in uno studio trasversale con rapporto 3:1 RIBAS/sBAS e correlarle con i relativi dati clinici. Abbiamo raccolto dati clinici e campioni FFPE (tumorali e germinali) di 43 pazienti provenienti da due centri italiani e da uno straniero (Istituto Nazionale Tumori Milano, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, KU Leuven). RISULTATI: di 43 casi (30 RIBAS, 8 sBAS, 5 senza dati clinici) tutte erano donne, l'età mediana complessiva alla diagnosi di AS era di 68,8 anni, 69,8 per RIBAS e 41,2 per sBAS. Sui campioni raccolti (86: 48 tumorali, 38 germinali) è stato eseguito il controllo di qualità; 24 dei 48 tumorali (da 22 pazienti) hanno superato il QC e sono stati sequenziati. RIBAS differisce da sBAS per mutazioni di geni correlati a fattori di trascrizione, citoscheletro, microtubuli e sistema muscoloscheletrico (TTN, OBSCN, SF3B1). Sono stati riscontrati CNAs significativi sia in RIBAS che sBAS: amplificazione di MYC e delezione dei geni della famiglia del collagene. CONCLUSIONI: RIBAS, a causa del danno stocastico da RT, presenta mutazioni di geni lunghi e non convenzionali. RIBAS e sBAS condividono le CNAs che riguardano la delezione di geni del collagene, correlati alla perdita di funzione della membrana basale e all'alterazione dell'ancoraggio cellulare. Ciò può spiegare la tendenza di AS all’infiltrazione di tessuti profondi, le metastasi micro-satellitari e la diffusione ematogena e linfatica. Il nostro studio è il primo ad affrontare specificamente l'aberrazione genomica di RIBA Ci aspettiamo che i nostri risultati facciano luce su nuovi biomarcatori prognostici e predittivi in questo tumore trascurato.

BACKGROUND: Radiation-induced breast angiosarcoma (RIBAS) is a late, uncommon, and poor prognosis complication of radiation therapy (RT) in breast cancer. RIBAS genetic landscape is poorly known, to date. AIMS, PATIENTS & METHODS: The present study aims are to understand RIBAS genomic aberrations, compare them with those of sBAS in a cross-sectional study with a 3:1 ratio of RIBAS/sBAS, and correlate them with related clinical data. So far, clinical data and FFPE tumor and germinal matched samples of 43 patients were from two Italian Centers and one foreign Institution (Istituto Nazionale Tumori Milano, IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, KU Leuven) were collected. RESULTS: Of 43 cases (30 RIBAS, 8 sBAS, and 5 cases without clinical information) all were female, the overall median age at AS diagnosis was 68.8, 69.8 for RIBAS patients and 41.2 for sBAS patients. A total of 86 samples (48 tumoral, 38 germinal) from the 43 patients underwent to quality control analyses. To date, 24 out of 48 tumoral samples (from 22 patients) passed QC and were sequenced. RIBAS differs from sBAS for mutation of transcription factors, cytoskeletal, microtubules, and musculoskeletal associated genes (TTN, OBSCN, SF3B1). Significant CNAs were found in both RIBAS and sBAS cases: MYC amplification and collagen gene family deletion. CONCLUSIONS: RIBAS cases, due to the stochastic DNA damage induced by RT, presents long and unconventional cancer driver genes mutation. Recurrent CNAs were shared by both RIBAS and sBAS. Collagen gene deletions are likely related to the loss of basal membrane function and to the altered cells’ anchorage. This may explain biological features of AS, such as quick deep tissue infiltration, satellite metastasization, and hematogenous and lymphatic spreading. Our study is the first to specifically address the genomic aberration of RIBAS. We expect that our results will shed light on novel prognostic and predictive biomarkers in this neglected tumor.