Sintesi di nuovi composti pirazolici e loro valutazione biologica come agenti antiossidanti

Abstract

L’infiammazione è una reazione immediata e complessa del corpo provocata da stimoli tossici di natura chimica, fisica o biologica. Sebbene la risposta infiammatoria sia un meccanismo di difesa tipico dell’immunità innata, la sua persistenza può condurre ad uno stato di infiammazione cronica con induzione di mutazioni cellulari ed insorgenza di molteplici patologie, quali malattie degenerative e cancro. Molte strategie terapeutiche recenti sono focalizzate sull’utilizzo di sostanze in grado di modulare la produzione dei ROS per ridurre i processi infiammatori. In questo ambito, il gruppo di ricerca in cui ho svolto la seguente tesi di laurea negli ultimi anni ha progettato e sintetizzato una serie di molecole pirazoliche alle quali, tramite un linker acilidrazonico, sono stati legati diversi sostituenti catecolici. Alcune di esse si sono dimostrate in grado di bloccare non selettivamente le fosfodiesterasi 4 (PDE4). Argomento della presente tesi è stata la sintesi di una piccola libreria di derivati pirazolici aventi struttura chimica strettamente analoga alla serie di composti precedentemente studiati, che si sono dimostrati molto attivi nell’inibire la produzione di ROS nelle piastrine umane e sono anche dotati di buona attività antitumorale. A questi leads sono state apportate modifiche inserendo specifici gruppi funzionali nell’anello catecolico allo scopo di ampliare le conoscenze SAR di queste classi di molecole. Tutti i composti sintetizzati, a seguito di caratterizzazione mediante spettroscopia IR e H1 NMR, sono stati saggiati sia sulle piastrine umane per valutarne l’attività di inibizione dei ROS e l’attività antiaggregante (Prof. Signorello, DIFAR, Univ. Genova), sia su 60 linee cellulari tumorali per testarne l’attività antiproliferativa (NCI, Bethesda, USA). I risultati ottenuti hanno fornito importanti indicazioni sull’effetto delle modifiche strutturali apportate in relazione all’attività biologica osservata.

Inflammation is an immediate and complex response of mammals body to different injuries caused by pathogens and toxic stimuli, such as biological, physical or chemical agents. Although this response is a protective mechanism typical of innate immunity, its persistance can lead to a state of chronic inflammation, inducing cellular mutations and causing multiple pathological conditions, such as autoimmune diseases, degenerative diseases and cancer. Many recent therapeutic strategies are focused on the use of new substances that modulates ROS production in order to reduce inflammatory processes. In this context, the research group in which I carried out my thesis work in recent years designed and synthesized a series of pyrazolic molecules that, through an acylhydrazone chain, were linked to differently decorated cathecol moieties. Some compounds showed a good inhibition of non-selectively phosphodiesterases 4 (PDE4). The subject of this thesis work was the synthesis of a small library of pyrazole derivatives having a chemical structure similar to the series of compounds previously studied, proving to be very active in inhibiting ROS production in human platelets and that are also endowed with a good anticancer activity. These leads have been modified by introducing specific functional groups in the cathecolic ring in order to increase SAR knowledges of these series of molecules. All the synthetized compounds, after characterization by IR and H1 NMR spectroscopy, were tested on both human platelets to assess their ROS inhibition activity and their antiplatelet activity and on 60 cancer cell lines to test their antiproliferative activity. The results provided important indications on the effect of the brought structural changes in relation to the observed biological activity.