Approcci immunoterapeutici basati sull'utilizzo delle cellule NK: il ruolo degli inibitori dei checkpoint immunitari nel trattamento del carcinoma ovarico.

Abstract

Lo scopo di tale studio è di approfondire la nostra conoscenza sulle interazioni tra cellule tumorali e cellule Natural Killer (NK), che avvengono nel microambiente tumorale. In particolare, abbiamo focalizzato la nostra attenzione su diversi checkpoint immunitari espressi da queste cellule, tra cui KIR, LILRB-1, NKG2A, PD-1, considerando il possibile ruolo svolto da questi recettori come bersagli molecolari nelle strategie immunoterapeutiche di blocco dei checkpoint immunitari. In particolare, abbiamo confrontato le caratteristiche fenotipiche e funzionali delle cellule NK prelevate da pazienti affetti da carcinoma ovarico (CO) sieroso di alto grado, derivate da diversi distretti, tra cui sangue periferico (PB), fluido peritoneale/ascite (PF), ma anche tessuti tumorali primari e metastatici. Abbiamo, quindi, cercato di correlare l’incapacità di queste cellule di controllare la proliferazione tumorale con peculiari caratteristiche fenotipiche. Dalle nostre analisi è emerso che le cellule NK nel microambiente tumorale sono caratterizzate dalla co-espressione di più checkpoint inibitori che compromettono in maniera significativa il loro funzionamento nei confronti di cellule tumorali ovariche esprimenti i ligandi per questi recettori. Tuttavia, abbiamo anche evidenziato come queste cellule, una volta bloccate le interazioni inibitorie checkpoint immunitari/ specifici ligandi, siano in grado di uccidere efficientemente il tumore, grazie anche all’espressione sulla loro superficie di alti livelli dei principali recettori attivatori NK. Queste conclusioni potrebbero essere un punto di partenza per progettare nuovi potenti approcci immunoterapeutici per i pazienti con OC sieroso di alto grado.

The aim of this study was to deepen our knowledge on the expression of different immune checkpoints including KIRs, LILRB-1, NKG2A, PD-1 as well as additional receptors that have been shown to be important for regulating NK-cell responses (such as activating receptors) and for roles they have in controlling and suppressing NK immune responses in patients affected by high-grade serous OC, by comparing NK cells derived from different districts including peripheral blood (PB), peritoneal fluid (PF), but also primary and metastatic tumor tissues. We have tried to correlate the inability of these cells to control tumor proliferation with phenotypic characteristics. Further phenotypic analysis showed that these NK cells in the tumor microenvironment were characterized by the co-expression of multiple inhibitory checkpoints that significantly impair their functioning against ovarian cancer cells expressing the ligands for these receptors. However, we also highlighted how these cells, once inhibitory interactions with immune checkpoints / specific ligands are blocked, are able to kill the tumor, thanks also to the expression on their surface of high levels of the main NK activator receptors. A detailed analysis of immune checkpoint pattern could clarify the clinical significance and contribution of these receptors in immune checkpoint-blockade immunotherapy and could help in designing new powerful immunotherapeutic approaches for high-grade serous OC patients.