Effetti del blocco farmacologico del recettore GPR17 nella sclerosi laterale amiotrofica.

Abstract

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa, caratterizzata dalla morte dei motoneuroni (MN), che è accompagnata, e addirittura preceduta, dalla degenerazione delle cellule gliali. La disfunzione degli oligodendrociti e la ridotta capacità dei loro precursori (OPC) di rigenerare la mielina gioca un ruolo fondamentale. Un regolatore della maturazione degli OPC è il recettore GPR17. Recentemente è stato dimostrato che l’espressione di GPR17 è aumentata nel midollo spinale di topi SOD1G93A, modello di SLA, bloccando così la maturazione degli OPC, la quale viene però ripristinata dal Montelukast (MTK), un antagonista GPR17. Pertanto, lo scopo di questo studio è stato quello di studiare gli effetti del MTK in vivo. È stato condotto uno studio preclinico trattando cronicamente per via orale topi SOD1G93A con MTK a 10 mg/kg/die, a partire dalla fase sintomatica precoce. Il trattamento con MTK non ha prolungato la sopravvivenza né migliorato le capacità motorie dei topi SOD1 G93A rispetto ai controlli. Analogamente, il trattamento con MTK non ha ridotto l'astrogliosi e la microgliosi, marcatori tipici della SLA, e non ha favorito la maturazione degli OPC. Sebbene i risultati non siano quelli attesi, probabilmente a causa della bassa dose di MTK, aprono nuove prospettive terapeutiche per la gestione della SLA.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease, characterized by motoneuron (MN) degeneration, which is paralleled and, even preceded, by glial cells degeneration. Oligodendrocyte dysfunction and impared capacity of their precursor cells (OPCs) to regenerate the myelin sheath plays a central role. A pivotal regulator of OPC maturation is GPR17, which was recently investigated in ALS, showing its dysregulated expression in spinal cord of SOD1G93A mice, thus blocking OPC maturation. GPR17 pharmacological manipulation by Montelukast (MTK) recovers, in vitro, spinal OPC maturation, so the main aim of this study was to test MTK in vivo in SOD1G93A mice. A first preclinical trial was performed cronically treating SOD1G93A mice, by gavage, with MTK at 10mg/kg/die, starting from early symptomatic stage to the end phase of ALS. Behavioural analysis did not show any significant amelioration in life span as well as motor skills in MTK-treated SOD1G93A mice respect to controls. In parallel, MTK treatement did not rescue typical ALS hallmarks, such as astrogliosis, microgliosis, as well as it did not increase OPC maturation. Although the results are not as expected, probably due to the low dose of MTK, they open novel therapeutic perspectives for ALS management.