Sintesi e valutazione biologica di nuove 5-ammino-1-(2-feniletil-2-idrossi)-1H-pirazolo-4-carbossammidi

Abstract

Le p38 MAP chinasi sono promettenti bersagli per diverse patologie quali infiammazione, cancro o diabete; negli ultimi dieci anni infatti la progettazione di innovativi e potenti inibitori nei confronti di questo target biologico si è dimostrata una valida strategia terapeutica per il trattamento di malattie autoimmuni e cancro. Nel continuare gli studi condotti dal gruppo di ricerca presso cui ho sviluppato il progetto di tesi, è stata progettata, sintetizzata e valutata biologicamente su piastrine umane una piccola libreria di nuovi derivati 5-ammino-pirazolici portanti in posizione 4 dell’anello pirazolico differenti sostituenti ammidici (N-ciclopropilici, piperidinici, morfolinici e N-ciclopentilici) che, in precedenti analisi, avevano dimostrato una buona attività nell’inibire la fosforilazione di p38 in cellule HUVEC. Questi composti sono risultati in grado di inibire in piastrine umane sia la fosforilazione di p38 sia la produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) (con valori di IC50 sotto i 100 µM), mostrando quindi nel complesso una duplice azione antiinfiammatoria degna di ulteriori approfondimenti.

P38 MAP kinases are interesting targets for many diseases such as inflammation, cancer or diabetes. In the last ten years the design of innovative and powerful inhibitors against this biological target has proved to be a valid therapeutic strategy for the treatment of autoimmune diseases and cancer. In continuity with the studies conducted by the research group where I worked during this project, a small library of new 5-amino-pyrazole derivatives was designed, synthesized and biologically evaluated on human platelets. In details, the synthesized compounds were designed to have different amide substituents (N-cyclopropyl, piperidino, morpholino and N-cyclopentyl) in position 4 of the pyrazole ring, similarly to previous molecules which had demonstrated good activity in inhibiting the p38MAPK phosphorylation in HUVEC cells. These compounds were identified as good inhibitors both in the p38MAPK phosphorylation in human platelets and in the production of reactive oxygen species (ROS) (with IC50 values under 100 µM) highlighting overall a double anti-inflammatory action worthy of further studies.