Ricerca di nuovi modulatori di F508del-CFTR per il trattamento della fibrosi cistica: differenti approcci computazionali a confronto

Abstract

La fibrosi cistica (FC) è la malattia autosomica recessiva più ricorrente nelle popolazioni caucasica. Diverse mutazioni che coinvolgono il gene della proteina regolatrice transmembrana (CFTR) della fibrosi cistica, che codifica per il canale CFTR, conducono alla patologia FC. Diverse terapie che prolungano la vita sono state concepite e studiate a fondo per contrastare questa malattia. Tra questi, la somministrazione dei cosiddetti modulatori di CFTR, noti come correttori e potenziatori, ha portato a effetti benefici. In questa tesi sono stati effettuati studi di docking molecolare di una libreria di correttori di F508del-CFTR, aventi diversa struttura chimica. Tali calcoli sono stati svolti considerando: (i) i dati cristallografici del solo dominio NBD1 della proteina F508del-CFTR umana, di cui la letteratura scientifica riporta un ruolo chiave nel presunto meccanismo di azione dei correttori; (ii) la proteina completa F508del-CFTR, modellata grazie ai dati cristallografici della proteina wild-type ad oggi disponibili (pdb code: 6MSM). Inoltre, i recenti dati sperimentali inerenti il ben noto potenziatore VX-770 complessato entro il canale CFTR hanno consentito di esplorarne il meccanismo di azione a livello della proteina e di procedere con accurate simulazioni di docking molecolare per le classi di potenziatori di CFTR descritte in letteratura. Infine, questi calcoli sono stati accompagnati da studi di relazione quantitativa struttura-attività (QSAR) per evidenziare i descrittori molecolari più rilevanti nel modulare l’attività potenziatrice dei derivati selezionati dalla letteratura.

Cystic fibrosis (CF) is the autosomal recessive disorder most recurrent in Caucasian populations. Different mutations involving the cystic fibrosis transmembrane regulator protein (CFTR) gene, which encodes the CFTR channel, turn in CF. A number of life-prolonging therapies have been conceived and deeply investigated to contrast this disease. Among them, the administration of the so-called CFTR modulators, such as correctors and potentiators, led to quite beneficial effects. In this thesis, molecular docking studies of a library of F508del correctors featuring variable chemical cores have been performed. These calculations have been focused onto: (i) the X-Ray data of human F508del-CFTR NBD1 domain, since several experimental efforts described in the literature strongly remark a key role played by correctors at this domain of the channel; (ii) at the whole protein, modelled as F508del-CFTR by means of the available X-ray crystallographic data of the wild-type protein (pdb code: 6MSM). Along with this, recent experimental data released on the protein data bank (pdb code: 6O2P) reported the detailed binding mode of the well-known potentiator VX-770 and allowed to apply a thorough molecular docking analysis of the most promising potentiators so far described in the literature. Finally, these calculations have been accompanied by quantitative structure activity relationship (QSAR) analysis to point a number of chemical descriptors turning in the different potentiator ability of the collected derivatives.