Derivati N-(metossifenil)piperazinici dell'1,4-naftochinone quali potenziali ligandi multitarget per il trattamento dell'Alzheimer

Abstract

La mia tesi ha come tematica l’Alzheimer. Si inizia parlando della patologia, analizzando i diversi fattori coinvolti che rendono l’Alzheimer una patologia multifattoriale, e cosa essi comportino a livello di danni cerebrali. Si prosegue parlando dell’eziologia, prendendo in considerazione le diverse ipotesi formulate nel corso degli anni. Dopo di che vengono trattati gli approcci terapeutici, da quello classico con l’inibizione dell’acetilcolinesterasi, a quello avente come target la cascata del β-amiloide, fino ad arrivare all’approccio inerente ai ligandi multitarget. Di quest’ultima categoria vengono descritte alcune classi di composti finora ottenuti, mettendone poi in evidenza aspetti favorevoli e contrari, e inserendo esempi di molecole oggetto di trials clinici. Conclusasi la parte introduttiva, ci si concentra poi sull’ambito sperimentale, con i composti sintetizzati in laboratorio durante il percorso che ha portato a questa tesi. Il gruppo di ricerca presso cui ho svolto l’attività, negli ultimi anni si è concentrato sulla realizzazione di composti con attività selettiva, o duale, sulle colinesterasi. In alcuni dei composti, oltre alla attività sopraccitata, è stata osservata un’azione inibente l’aggregazione diretta di β-amiloide, conferendo a tali composti un profilo farmacologico di ligandi multitarget. Vengono citati dei composti sintetizzati precedentemente, in modo tale da spiegare le varie modifiche strutturali che hanno portato alla realizzazione dei miei derivati naftochinonici. Viene riportata la parte sperimentale chimica, con le reazioni ed i processi utilizzati per l’ottenimento di ogni singolo composto. Viene quindi riportata anche la parte sperimentale biologica. I composti ottenuti sono infatti stati studiati in saggi per l’attività inibitoria su AChE e BChE. Per concludere si commentano quindi i risultati ottenuti grazie alle sostituzioni effettuate, volgendo uno sguardo al futuro ed alle possibili ulteriori modificazioni dei sostituenti.

My thesis has Alzheimer’s disease as its theme. It starts talking about the pathology, analyzing the different factors involved, which make Alzheimer’s a multifactorial disease, and what they entail in terms of brain damage. After that we continue talking about the eziopatholgy of this disease, taking into account the various hypotheses formulated over the years. After that therapeutic approaches are treated, from the classic one, which involves the use of acetylcholinesterase inhibitors, to the one targeting Aβ cascade, up to the most recent approach: the multitarget ligands (MTDL). Of the latter category the various classes of compounds obtained so far are described, highlighting its favorable and opposite aspects, and inserting examples of molecules subject to clinical trials. After the introduction, we focus on the experimental section, with the compounds synthesized in the laboratory during my thesis work. The research group where I carried out the activity, in recent years has focused on the creation of compounds with selective, or dual, activity on cholinesterases. In addition to the activity mentioned above, in some of the compounds, an action inhibiting the direct aggregation of β-amyloid was also observed, giving to these compunds a pharmacological profile of multitarget ligands. Previously synthesized compounds are mentioned, in order to explain the various structural changes that led to the synthesis of my naphthoquinone derivatives. The experimental chemical part is reported, with the reactions and processes used to obtain each individual compound. The biological experimental part is therefore also reported. The compounds obtained have been studied in tests for inhibitory activity on AChE and BChE. To conclude, we therefore comment on the results obtained thanks to the replacements made, looking at the future and the possible further modifications of the substituents.