Sintesi di derivati 3-ciano-difenilpiridinici sostituiti con esteri amminoacidici quali potenziali agenti antivirali

Abstract

I virus sono responsabili di diverse patologie umane, che sempre più rappresentano un importante onere per la salute pubblica e per l’economia globale. Recentemente un’attenzione particolare è stata rivolta al coronavirus, a causa della pandemia di SARS-CoV-2, tuttavia è il virus dell’influenza a ripercuotersi ogni anno sulla popolazione mondiale. Le limitate opzioni terapeutiche contro il virus dell'influenza insieme alla difficoltà di produzione dei vaccini e la continua comparsa di virus resistenti ai farmaci rendono essenziale lo sviluppo di nuovi agenti antinfluenzali con nuovi meccanismi d'azione. A questo proposito, un bersaglio attraente per la progettazione di composti selettivi con ridotto rischio di resistenza è la polimerasi RdRp. Essa, infatti, è essenziale per la replicazione, oltre ad essere conservata in molte tipologie di virus. La RNA polimerasi è costituita da tre subunità: PA, PB1 e PB2. Oltre all’inibizione diretta di questi substrati, anche le interazioni tra le diverse subunità giocano un ruolo fondamentale per lo sviluppo di potenziali agenti antinfluenzali. In particolare, abbiamo preso in considerazione l’interazione PA-PB1, poiché, secondo studi precedentemente eseguiti, coinvolge pochi amminoacidi con la possibilità di essere inibita da molecole di piccole dimensioni. Lo scaffold 3-ciano-4,6-difenilpiridinico è stato identificato da poco come inibitore dell’interazione. Per lo sviluppo del progetto di questo lavoro si è partiti da questo scaffold sintetizzando derivati ibridi con amminoacidi, completando il lavoro che era stato iniziato precedentemente dallo stesso laboratorio di ricerca. È stata sintetizzata una piccola libreria di composti, che sulla catena solforata in posizione C2 della piridina mostrano una sostituzione con due diversi amminoacidi esterificati, quali L-isoleucina metil estere e L-valina benzil estere. La valutazione biologica di questa piccola libreria ha portato all'identificazione di nuovi inibitori PA-PB1 di RdRp.

Viruses are responsible for several human diseases, which increasingly represent an important public health and economic burden. Coronavirus has recently drafted particular attention, due to the SARS-CoV-2 pandemic, however it is influenza the main virus which affects the world population every year. The limited treatment options against the influenza virus, the difficulty of producing vaccines and the continuous emergence of drug-resistant viruses make essential the development of new anti-flu agents with new mechanisms of action. For this reason, an attractive target that allows the design of selective compounds with reduced risk of resistance is the polymerase RdRp. Indeed, it is essential for virus replication as well as being maintained among several viral strains. RNA polymerase consists of three subunits: PA, PB1 and PB2. In addition to the direct inhibition of these substrates, the interactions between the different subunits also play an important role for the development of anti-flu compounds. In particular, we focused on the PA-PB1 interaction, since, according to previous studies, it involves few amino acids with the possibility of being inhibited by small molecules. The 3-cyan-4,6-diphenylpyridine scaffold has recently been identified as an interaction inhibitor. For the development of this work, we started from this scaffold by making hybrid derivatives with amino acids, continuing the work that had previously been started by the same research laboratory. A small library of compound has been synthesized. On the sulphur chain in position C2 of pyridine, they present a substitution with two different esterified amino acids, such as L-isoleucine methyl ester and L-valine benzyl ester. The biological evaluation of this small library has led to the identification of new PA-PB1 inhibitors of RdRp.