Nuovi inibitori delle fosfodiesterasi per il miglioramento cognitivo nella malattia di Alzheimer

Abstract

La Malattia di Alzheimer rappresenta indubbiamente la forma più comune di demenza degenerativa invalidante. Attualmente, i trattamenti terapeutici utilizzati offrono benefici limitati; essi infatti non consentono di invertire o interrompere la malattia, ma solo di rallentarne il decorso. Da qui nasce l’esigenza estremamente importante di indentificare nuovi farmaci specifici per il morbo di Alzheimer. Tra i farmaci di recente sviluppo troviamo la famiglia degli inibitori selettivi delle fosfodiesterasi (PDE), una famiglia di enzimi in grado di idrolizzare i secondi messaggeri adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Poiché diverse sottofamiglie di PDE sono altamente espresse nel cervello umano, la loro inibizione può influenzare il processo neurodegenerativo andando ad alterare le concentrazioni dei due secondi messaggeri e inducendo un notevole miglioramento delle capacità cognitive del paziente. In questa tesi si descriveranno la farmacocinetica, l’affinità di legame, i meccanismi molecolari e anche i limiti degli inibitori delle PDE come agenti utili per il trattamento farmacologico nella malattia di Alzheimer.

Alzheimer disease (AD) is the most common type of dementia worldwide. The current therapeutic approaches offer limited advantages as the approved drugs improve only cognition and the degree of dementia but do not reverse the progression of AD. Therefore, the development of new and more effective anti-AD drugs is of striking importance. Selective phosphodiesterase (PDE) inhibitors represent a class of novel compounds that emerged to be effective against AD. PDE are a family of enzymes that catalyse the hydrolysis of cAMP and/or cGMP second messengers. PDE enzymes are highly expressed in human brain and their inhibition can affect the neurodegenerative process leading to memory and cognitive improvements. In this thesis, the pharmacokinetic properties, the molecular mechanisms, the binding affinities as well as the limitations of PDE selective inhibitors as anti-AD drugs will be discussed.