Studio Internazionale Multicentrico Retrospettivo sulla Patologia del Neurosviluppo UBTF-relata

Abstract

Introduzione Il gene UBTF codifica per la “upstream binding transcription factor”, una proteina nucleolare essenziale per la sintesi dell’RNA ribosomiale (rRNA). La variante de novo ricorrente c.628G>A (p.Glu210Lys) è stata associata a una malattia neurodegenerativa a esordio precoce; ulteriori varianti patogenetiche hanno ampliato lo spettro clinico dei disturbi correlati a UBTF. Questo studio multicentrico retrospettivo ha analizzato la più ampia coorte di pazienti con varianti patogenetiche in UBTF per migliorare l’accuratezza diagnostica e individuare parametri clinici utili per futuri studi e trial terapeutici. Metodi Sono stati raccolti retrospettivamente dati clinici, neuroradiologici e genetici di pazienti con varianti confermate in UBTF, attraverso una collaborazione internazionale e una revisione sistematica della letteratura pubblicata tra gennaio 2017 e dicembre 2024. Risultati Sono stati identificati 49 pazienti, di cui 27 inediti e 22 già descritti in letteratura. L’esordio si è verificato prima dei 3 anni nell’89,6% dei casi, con neuroregressione nel 71,4% sia in bambini con sviluppo psicomotorio normale sia con ritardo preesistente. Le manifestazioni più frequenti sono state: alterazioni comportamentali (81,6%), disturbi del movimento (78,3%), sintomi autonomici (50%) ed epilessia (34,7%). La mortalità si è attestata al 4,1% (età media al follow-up: 13,5 anni). I reperti più frequenti alla risonanza magnetica cerebrale sono stati: iperintensità della sostanza bianca (68,1%), atrofia cerebrale (66,0%) e cerebellare (51,1%); il 21,3% mostrava immagini normali. Discussione L’analisi conferma l’elevata variabilità clinica associata alla variante gain-of-function c.628G>A e identifica fenotipi più lievi correlati a varianti loss-of-function. Questi dati contribuiscono a definire la storia naturale delle patologie UBTF-correlate e a migliorare diagnosi, prognosi e sviluppo di strategie terapeutiche mirate.

Background: The UBTF gene encodes the upstream binding transcription factor, a nucleolar protein essential for ribosomal RNA (rRNA) synthesis. A recurrent de novo variant, c.628G>A (p.Glu210Lys), has been associated with early-onset neurodegenerative disease, and further pathogenic variants have expanded the clinical spectrum of UBTF-related disorders. This multicenter retrospective study aimed to analyze the largest cohort of patients carrying pathogenic UBTFvariants to improve diagnostic accuracy and identify relevant clinical outcome measures for future research. Methods Clinical, neuroimaging, and genetic data from patients with confirmed UBTF variants were retrospectively collected through international collaboration and a comprehensive literature review covering the period from January 2017 to December 2024. Results A total of 49 patients were identified, including 27 unpublished and 22 previously reported cases. Disease onset occurred before the age of 3 years in most patients (89.6%), mainly presenting with neuroregression (71.4%), either following normal development or in children with pre-existing delay. The most frequent features included behavioral abnormalities (81.6%), movement disorders (78.3%), autonomic symptoms (50.0%), and epilepsy (34.7%). At the last follow-up (mean age 13.5 years), 4.1% of patients were deceased. Brain MRI showed white matter hyperintensity (68.1%), cerebral (66.0%) and cerebellar (51.1%) atrophy, and corpus callosum thinning (38.3%), while 21.3% had normal findings. Alongside the recurrent c.628G>A variant (67.3%), eight novel pathogenic variants were identified. Discussion This study confirms the broad clinical variability associated with the gain-of-function c.628G>A variant and identifies milder phenotypes related to loss-of-function variants. The findings contribute to defining the natural history of UBTF-related neurodevelopmental disease, improving diagnosis, prognosis, and future therapeutic development.