Medicina di Precisione nelle Epilessie associate a mutazioni del recettore GABA-A: correlazione tra risposta terapeutica ed outcome funzionale della variante, valutata mediante una Survey strutturata rivolta al Caregiver.

Abstract

Introduzione: Sono state descritte numerose varianti del recettore GABAA (GABAAR) associate ad epilessia, tuttavia le conoscenze attuali sui farmaci anti-crisi (ASM) più efficaci rimangono limitate, in particolare in relazione alla conseguenza funzionale della variante (Loss of Function – LoF o Gain of Function - GoF). Obiettivi: Lo studio valuta come il profilo della prescrizione e la risposta al trattamento con ASM possano essere correlati con gli effetti funzionali (LoF e GoF) in pazienti con Epilessia associata a varianti patogenetiche di GABAAR (GABAAR-E) Metodi: Questo studio osservazionale trasversale internazionale è stato condotto presso il Danish Epilepsy Centre a Dianalund (Danimarca). Sono stati analizzati i dati di 120 pazienti con GABAAR-E, raccolti somministrando un questionario strutturato ai caregivers dei pazienti. Risultati: Nei pazienti con variante testata (67%), è stata analizzata la potenziale correlazione tra la risposta al trattamento e la conseguenza funzionale. La prescrizione del primo ASM è avvenuta più precocemente nei pazienti GoF (p = 0,01), esposti ad un numero maggiore di ASM rispetto agli individui LoF, con una mediana di 6 ASM nei GoF e 3 nei LoF (p = 0,0062). LEV e VPA risultavano apparentemente più efficaci (controllo delle crisi ≥50%), nei LoF rispetto ai GoF, ma tale differenza non ha raggiunto la significatività statistica. (p = 0.06). È stato osservato più frequentemente un aggravamento delle crisi con i farmaci bloccanti dei canali del sodio (SCB) nei LoF (29% versus 17% nei GoF) e con i GABAergici nei GoF (29% versus 12% nei LoF). Tra i LoF, effetti avversi non legati alle crisi sono stati osservati con SCB nel 44% e con GABAergici nel 35% dei casi; mentre nei GoF con GABAergici nel 66% e con SCB nel 42%. Conclusioni: I nostri risultati suggeriscono la possibilità di sviluppare futuri studi mirati all’implementazione di approcci di medicina di precisione anche in GABAAR-E

Background: To date several different GABAA receptor subunit variants have been associated with neurodevelopmental disorders and epilepsies. Current knowledge of best anti-seizure medication (ASM) schemes for patients with either Loss of function (LoF) and Gain of function (GoF) variants in GABAA receptor ® remains very limited. Objective: ASM prescription profile and treatment response in relation to variant-related functional (GoF and LoF) effects were investigated in a cohort of patients with GABAA R-related epilepsies. Methods: This international cross-sectional observational study was conducted at the Danish Epilepsy Centre in Dianalund (Denmark). Data on 120 epilepsy patients harbouring GABAA R pathogenic variants, collected by administering a structured survey to the patients’ caregiver, were analyzed. Results: A potential correlation between treatment response and functional outcome was investigated in patients with tested variants (67%). The prescription of the first ASM occurred at a younger age in patients with GoF (p = 0.01) and they were exposed to a significantly higher number of ASMs than LoF individuals, with a median of 6 ASMs versus 3 in LoF (p = 0.0062).We found a trend of LEV and VPA being more beneficial (≥50% seizure control) in the LoF, although, this was not statistically significant (p = 0.06). Seizure aggravation was observed in both cohorts, with sodium channel blockers (SCB) being more relevant in LoF (29% vs 17% in GoF), and GABAergic drugs in GoF (29% vs 12% in LoF). LoF patients experienced non seizure related side effects with SCB (44%), while less frequently with GABAergic drugs (35%) whereas GoF with GABAergic drugs (66%) but also with SCB (42%). Conclusion: Although our results do not allow for generalizable conclusions or treatment recommendations in GABAAR-related epilepsies, they could pave the way for future studies aimed at advancing a precision medicine approach even in these forms of genetic epilepsy.