Progettazione e sintesi di pirazolil-tiouree (PTU) quali inibitori delle sirtuine-2 (SIRT-2)

Abstract

L'importanza della funzione ureica in medicinal chemistry è dovuta alla sua particolare struttura e sequenza di eteroatomi che le permette di interagire con diversi bersagli biologici intracellulari ed avere buone caratteristiche di solubilità. Usando come composti lead alcuni pirazoli precedentemente risultati attivi come agenti in grado di ridurre l’attività delle sirtuine 2 (SIRT-2), argomento di questa tesi sperimentale è stata la sintesi di una serie di pirazolil-uree in cui il gruppo ureico è stato sostituito da uno tioureico. Queste pirazolil-tiouree (PTU) sono caratterizzate dalla presenza in posizione 3 del pirazolo di un gruppo terbutilico, spesso presente in pirazolil-uree ampiamente studiate come inibitori delle p38MAPK (composto BIRB-796, Doramapimod). Tutte le nuove PTU sono state inviate al laboratorio della Prof.ssa Santina Bruzzone (DIMES, Università degli Studi di Genova) per verificare la loro attività su SIRT-2; due di esse sono risultate in grado di inibire completamente SIRT-2 a una concentrazione di 150 M. Il composto più attivo (3d) sarà quindi sottoposto a saggi di selettività su altre sirtuine e MTT test per verificarne l’azione citotossica.

The importance of the urea function in medicinal chemistry is due to its particular structure and heteroatom sequence, that allow the interaction with different intracellular biological targets and confer good solubility characteristics. Using as lead compounds some pyrazoles previously synthesized resulted good sirtuins 2 (SIRT-2) inhibitors, the focus of this experimental thesis was the synthesis of a series of pyrazole derivatives in which the urea group in position 5 was replaced by a thiourea one. These pyrazolyl-thioureas (PTU) are characterized by the presence in position 3 of the pyrazole core of a tert-butyl function, often present in pyrazolyl-urea widely studied as p38MAPK inhibitors (Doramapimod). All the new PTUs were sent to the laboratory of Prof. Santina Bruzzone (DIMES, University of Genoa), to verify their activity on SIRT-2; in detail, two derivatives resulted able to completely inhibit SIRT-2 activity at a concentration of 150 μM. The most active compound will therefore be subjected to selectivity assays on other sirtuins and MTT test to verify its cytotoxic action.