Caratterizzazione della tasca di legame per inibire l'interazione tra il dominio RBD della proteina spike SARS-CoV-2 Omicron BA.1 e le integrine

Abstract

L’interazione tra il dominio di legame al recettore (RBD) della proteina Spike di SARS-CoV-2 e le integrine cellulari dell’ospite è emersa dalla letteratura come un possibile meccanismo alternativo di ingresso virale, mediato dal motivo RGD (Arg-Gly-Asp). Tale interazione potrebbe contribuire alla diffusione del virus e ad alcune manifestazioni del long COVID. In questo studio, è stata presa in esame la variante Omicron BA.1 per analizzare l’interfaccia di legame tra l’RBD della Spike e le integrine e per identificare e caratterizzare la tasca e come essa si comporta in presenza di eparine. Queste informazioni potrebbero supportare lo sviluppo razionale di potenziali inibitori in grado di impedire questa interazione. È noto, infatti, che l’eparina e l’eparansolfato possono modulare l’esposizione del dominio RBD, influenzando i processi di adesione virale e la risposta dell’ospite. Questi dati offrono nuove prospettive sul ruolo regolatorio dei glicosaminoglicani nell’interazione spike–integrina e suggeriscono un potenziale effetto modulatore delle eparine sull’infettività di SARS-CoV-2 e sui processi associati al long COVID. I glicani che compongono il ‘glycan shield’ della proteina spike sono risultati avere un ruolo fondamentale. I glicani legati non solo contribuiscono al mascheramento immunitario, ma modulano attivamente l’esposizione e la flessibilità del dominio RBD, regolando l’equilibrio tra le conformazioni “up” e “down”. Questa rete di glicani può quindi influenzare direttamente l’accessibilità della tasca di legame e il modo in cui molecole esogene, come le eparine, interagiscono con essa. Nel complesso, questi risultati offrono nuove prospettive sui determinanti strutturali e dinamici che governano l’interazione spike–integrina, proponendo le eparine come potenziali modulatori dell’infettività di SARS-CoV-2.

The interaction between the receptor-binding domain (RBD) of the SARS-CoV-2 Spike protein and host cell integrins has emerged as a possible alternative mechanism of viral entry, mediated by the RGD (Arg-Gly-Asp) motif. This interaction could contribute to viral spread and to certain symptoms of long COVID. In this study, we focused on the Omicron BA.5 variant to analyse the binding interface between the Spike RBD and integrins, aiming to identify and characterise the binding pocket and to investigate how it reacts in the presence of heparins—concepts that are essential for developing potential inhibitors to disrupt this interaction. It is known that heparin and heparan sulfate can modulate the exposure of the RBD domain, influencing viral adhesion processes and host response. These findings offer new insights into the regulatory role of glycosaminoglycans in the spike–integrin interaction and suggest a potential modulatory effect of heparins on SARS-CoV-2 infectivity and on processes associated with long COVID. A key role also emerged for the glycans forming the Spike protein’s glycan shield. These glycans not only contribute to immune masking but also actively modulate the exposure and flexibility of the RBD domain, managing the balance between the “up” and “down” conformations. Therefore, this glycan network can directly affect the accessibility of the binding pocket and how exogenous molecules, such as heparins, interact with it. Overall, these results provide new insights into the structural and dynamic factors governing the spike–integrin interaction and propose heparins as potential modulators of SARS-CoV-2 infectivity.