Terapie ad alta efficacia (modulatori di CFTR) in popolazione pediatrica affetta da Fibrosi Cistica: benefici clinici ed effetti avversi

Abstract

La Fibrosi Cistica (FC) è una malattia genetica autosomica recessiva causata da mutazioni del gene CFTR, che compromettono un canale ionico espresso su diverse membrane cellulari, con effetti multisistemici, principalmente a livello respiratorio, pancreatico e delle ghiandole sudoripare. Per anni, il trattamento si è basato su terapie di supporto, senza agire sulla causa genetica. L’introduzione dei farmaci modulatori di CFTR, in particolare la combinazione Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI), ha rappresentato un cambiamento significativo per i pazienti con almeno una mutazione F508del. La presente tesi si basa su uno studio retrospettivo multicentrico, tuttora in corso, volto a valutare efficacia e sicurezza della terapia ETI in pazienti pediatrici con FC di età compresa tra 6 e 17 anni. Lo studio preliminare ha incluso 46 pazienti seguiti presso il Centro FC dell’IRCCS Giannina Gaslini di Genova, con raccolta di dati clinici, biometrici e psicologici fino a 24 mesi dall’inizio della terapia. I risultati mostrano un miglioramento significativo: riduzione del cloro sudorale (da 97,4 a 46,5 mEq/L a 3 mesi), aumento di BMI e Z-score BMI, incremento della funzionalità respiratoria (FEV1% e FVC% >108% a 24 mesi), riduzione delle riacutizzazioni respiratorie e dell’uso di antibiotici. Il questionario CFQ-R ha evidenziato un miglioramento della qualità di vita percepita. La terapia è risultata sicura, con eventi avversi non gravi e transitori (lievi aumenti di transaminasi e CK), in linea con i dati di letteratura. Questi risultati confermano l’efficacia e la sicurezza del trattamento ETI nella popolazione pediatrica, con benefici clinici e psicologici. Resta attuale il tema dell’estensione della terapia a pazienti non eleggibili con mutazioni rare o non rispondenti (circa il 10%).

Cystic Fibrosis (CF) is an autosomal recessive genetic disorder caused by mutations in the CFTR gene, which encodes a chloride ion channel expressed on various epithelial cell membranes. This leads to multisystem involvement, primarily affecting the respiratory system, pancreas, and sweat glands. For decades, CF treatment focused on supportive care without addressing the underlying molecular defect. The development of CFTR modulators - most notably the triple combination therapy Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI), approved for patients with at least one F508del mutation - has marked a major therapeutic advance. This thesis is based on an ongoing multicenter retrospective study aimed at evaluating the efficacy and safety of ETI therapy in pediatric CF patients aged 6 to 17 years. The preliminary analysis includes 46 patients followed at the CF Center of IRCCS Giannina Gaslini in Genoa, with clinical, biometric, and psychological data collected at regular intervals over a 24-month treatment period. Results show significant clinical improvements: a reduction in sweat chloride levels (from 97.4 to 46.5 mEq/L at 3 months), increased BMI and BMI Z-score, improved respiratory function (FEV1% and FVC% >108% at 24 months), and a marked decrease in pulmonary exacerbations and antibiotic use. The CFQ-R questionnaire indicated an improved perceived quality of life. The safety profile was favorable, with mild, transient adverse events (elevated transaminases and CK), consistent with existing literature. These findings confirm the clinical and psychological benefits of ETI therapy in the pediatric CF population, along with a good safety profile over short and long-term follow-up. However, access to CFTR modulators remains a key topic of discussion, especially regarding therapeutic options for the approximately 10% of patients with mutations not currently eligible for existing modulators.